[发明专利]治疗实体瘤的手段和方法

说明书

技术领域

本发明涉及在癌症患者中治疗实体癌肿瘤，尤其是弥散性实体癌肿瘤的手段和相应的方法。

发明背景

需要为患弥散性癌症的患者开发新型且有效的抗癌药物。用于实体瘤的药物开发与归因于3-D肿瘤组织中复杂生物物理和代谢情况的特定问题相关联，所述3-D肿瘤组织可能难以在实验性体外系统中模拟。已知缺氧和营养物的受限扩散导致静息和对传统抗癌剂及放射治疗的抗性。此外，抗癌药物必需能够穿透进入肿瘤实质，以有毒浓度接触癌细胞。一些临床应用于治疗实体瘤的药物显示进入3-D肿瘤块的穿透性较差，这也许是其功效有限的原因之一。多细胞球体(MCS)模拟人实体瘤优于2-D单层培养物，并且因此比单层培养物更适用于筛选在实体瘤上有活性的药物。

细胞死亡通常细分为三种细胞死亡类型：凋亡(I型)、自噬性细胞死亡(II型)和坏死(III型)。凋亡由胱冬酶活化介导。自噬是一种用于长寿细胞蛋白和受损细胞器降解的进化上保守机制。自噬的主要特征是自噬体的形成。自噬体的形成需要III类磷脂酰基醇-3激酶的活化，并且还依赖两个泛素样缀合系统(Atg-Atg12和Atg8)。自噬在营养缺失情况中保护细胞，而当自噬受到抑制时细胞经历凋亡。在胱冬酶抑制状况下的细胞死亡过程中也观察到自噬的形态学特征。

发明目的

本发明的首要目的是提供实体癌肿瘤的有效治疗手段。

本发明的另一个目的是提供采用该手段的治疗方法。

本发明的其他目的将通过以下发明内容、以附图形式说明的多个优选实施方式和所附权利要求书而显见。

发明内容

本发明公开了一种有效治疗实体癌肿瘤的手段。该手段是通式I的化合物，其中R是由C₁-C₄直链或支链烷基取代的亚甲基或甲基或H，R¹选自下组：H、C₁-C₄直链或支链烷基、甲氧基、甲氧基取代有1至3个氟、卤素；R²是H或C₁-C₄直链或支链烷基；X是CH或N；Y是CH或N；如果R¹是H或C₁-C₄烷基，R²是H或C₁-C₄直链或支链烷基，X是N且Y是N，则R不包括H或甲基。

R²优选是H。本发明的化合物的优选实施方式包括R＝H，R¹＝6-CH₃，R₂＝H，X和Y＝CH；R＝CH₂C(CH₃)₃，R¹＝6-CH₃，R₂＝H，X和Y＝N；R＝CH₂CH₃，R¹＝6-CH₃，R₂＝H，X和Y＝N。

根据本发明的优选的方面，该通式的化合物还可在未被R¹取代的单-、双-或三-氮杂咔唑基的6、7、8、9位之一上被C₁-C₄直链或支链烷基取代。

本发明的化合物包含其任何药学上可接受的盐、盐/溶剂复合物、金属复合物(排除带任意Fe²⁺、Fe³⁺、Co²⁺的金属复合物)、溶剂复合物和前药。

本发明的化合物可以其在连接1-吡啶-2-基部分和亚氨基芴-2-基部分的N＝C键处为顺式/反式异构体的混合物存在。由于异构化率在生理条件下是相当的，异构体被假定对身体发挥相似或基本相同的药理作用。

本发明的化合物是细胞穿透性铁螯合剂。尽管不希望受理论约束，发明人相信本发明化合物的抗癌作用是基于其铁螯合性质。