[发明专利]制备阿齐沙坦奥美沙坦酯的高纯度钾盐的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备式(I)的1-[[2'-(2,5-二氢-5-氧代-1,2,4-二唑-3-基)[1,1'-联苯]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯的钾盐(阿齐沙坦奥美沙坦酯(azilsartan medoxomil)的钾盐)的方法

背景技术

阿齐沙坦奥美沙坦酯的钾盐(I)用于治疗高血压，其合成在EP 1 718 641、EP 2 119 715中有所描述。阿齐沙坦奥美沙坦酯是一种“前药”，其易酶转换为阿齐沙坦，其为一种血管紧缩素II AT1受体的高选择性拮抗剂。

根据EP专利2 119 715，阿齐沙坦奥美沙坦酯是通过游离阿齐沙坦酸与奥美沙坦醇的反应制备的，其提供与二甲基乙酰胺的溶剂化物形式的阿齐沙坦奥美沙坦酯。然后，通过从丙酮/水混合物结晶出产物将其转换为去溶剂化阿齐沙坦奥美沙坦酯，随后将其转化为钾盐(I)。

发明内容

本发明提供了一种制备式(I)的阿齐沙坦奥美沙坦酯的钾盐的方法

其在于先制备式II的阿齐沙坦奥美沙坦酯与溶剂的溶剂化物，

该溶剂为二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮或它们与其它溶剂的混合物，将所得溶剂化物任选地再结晶，并且，在下一个步骤中，无需去溶剂化，利用钾源，将其转化成钾盐。

钾源为例如2-乙基己酸的钾盐，以及用于转化成钾盐的溶剂是例如丙酮。

根据专利EP 2 119 715得到的阿齐沙坦奥美沙坦酯(II)表现出利用HPLC确定的98.0％的最大纯度。根据该专利，其从丙酮/水混合物中的去溶剂化实质上没有达到对所述物质的任何进一步纯化，从丙酮/水混合物中再结晶也没有达到对所述物质的任何进一步纯化。那么，该原料不适于医药制造。我们已经在我们先前申请No.CZ 2012-274中处理了阿齐沙坦奥美沙坦酯纯化的问题，其中我们采用了与丙酮、四氢呋喃或1,2-二甲氧基乙烷的溶剂化物以制备用于纯化的溶剂化物。

在我们的新方法中，我们意外地发现了与二甲基乙酰胺的溶剂化物形式的所得粗产物可以所述产物仍为与二甲基乙酰胺的溶剂化物或与N-甲基吡咯烷酮的溶剂化物的方式再结晶，此方式获得的溶剂化物可容易地转换成纯钾盐。此方法最大的好处在于以下事实：与二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮的溶剂化物形式的阿齐沙坦奥美沙坦酯的结晶清除了杂质A和杂质B的物质，所述物质通过根据先前专利的去溶剂化几乎不能被除去。

杂质A：

杂质B：

表1：通过阿齐沙坦奥美沙坦酯的结晶制备的各种形式的HPLC纯度

有意思的是，这两种溶剂化物也可由阿齐沙坦奥美沙坦酯的非溶剂化形式通过从二甲基乙酰胺/乙酸异丙酯或N-甲基吡咯烷酮/乙酸异丙酯混合物中结晶制备，但是结构相似的二甲基甲酰胺在这些条件下不能形成溶剂化物。阿齐沙坦奥美沙坦酯的固体形式可利用常用于表征固相的方法描述，例如X-射线粉末衍射(XRPD)、示差扫描量热法(DSC)。阿齐沙坦奥美沙坦酯与二甲基乙酰胺的溶剂化物(1：1)在采用CuKα辐射测定的X-射线粉末衍射中显示出以下主要的特征峰：11.0；12.1；17.2；25.3±0.2°2θ，以及以下其它特征峰：11.8；19.5；22.2；24.3±0.2°2θ。

特征峰列表显示在表2中并且XRPD记录在图3中。还通过示差扫描量热法(DSC)记录表征该形式，见图4。该形式的熔点为110℃-113℃。

表2：对应于阿齐沙坦奥美沙坦酯与二甲基乙酰胺的溶剂化物的XRPD-特征衍射峰。

阿齐沙坦奥美沙坦酯与二甲基乙酰胺的溶剂化物可通过从二甲基乙酰胺与阿齐沙坦奥美沙坦酯在其中仅有限程度溶解的另一种溶剂中结晶制备，所述另一种溶剂例如乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酮、甲基乙基酮及甲基异丁基酮。结晶是在10℃至100℃的范围的温度下进行。

阿齐沙坦奥美沙坦酯的钾盐是通过利用CuKα辐射测量的以下主峰表征：6.15°；13.96°；18.72°及21.37°2θ±0.2°2θ。XRPD特征峰显示在表3中以及XRPD记录在图1中。进一步利用示差扫描量热法(DSC)记录表征该形式，见图2。

表3：对应于阿齐沙坦奥美沙坦酯的钾盐的XRPD-特征衍射峰