[发明专利]S-吲哚洛尔对于治疗恶病质和肌肉衰减症的应用

说明书

本公开涉及利用S-吲哚洛尔(pindolol)的口服剂量或其药物制剂治疗恶病质或肌肉衰减症患者的方法和用于所述治疗方法的口服制剂。

发明背景

目前没有治疗剂被广泛批准用于恶病质和肌肉衰减症(sarcopenia)的治疗。

WO 2008/068477公开了S-吲哚洛尔对恶病质治疗的应用。恶病质(来自希腊语kakos，意思是恶劣的和“hexis”含义的状况)是与高发病率和死亡率相关的消耗性疾病，伴随有宽范围严重病症。

WO 2010/125348公开了S-吲哚洛尔在肌肉衰减症治疗中的应用。肌肉衰减症的特征在于非归因于促炎性细胞因子的并且可存在于肥胖人群中的低于正常量的骨骼肌(Thomas Clinical Nutrition(2007)26，389-399)。具体地，肌肉衰减症被定义为老年人体内发生的肌肉量和功能损失，并且其已被报道在上至25％的年龄在65岁以上的人群中发生。

相比之下，恶病质被定义为在12个月或更少之内与慢性潜在疾病相关的体重损失有至少5％。其与疲劳、肌肉强度损失、低无脂肪指数和神经激素和生化异常相关。其病理生理学的特征在于炎症、食物摄入减少和异常代谢的可变组合促成的蛋白质和能量负平衡。

大约全部癌症患者的三分之一体内存在癌症恶病质，并且其已被估测是全部癌症相关死亡的上至20％死亡的直接诱因。患有实体肿瘤、结直肠癌(CRC)和非小细胞肺癌(NSCLC)的患者具有相对高的恶病质发生率，分别为约28％和34％。

吲哚洛尔是合成的非特异性的具有内在拟交感神经活性(ISA)的β-1和β-2肾上腺素能受体阻断剂(β-阻断剂)。除其β-阻断和ISA活性外，吲哚洛尔还是5-HTla受体的高度有效的拮抗剂，并且结合于脑中的5-HTla受体。其在上至60mg/日的剂量下以R(+)和S(-)对映体的外消旋混合物被给予，用于治疗高血压和心绞痛。

虽然其β-阻断和5-HTla活性主要在于S(-)立体异构体，但其内在拟交感神经活性是R(+)和S(-)对映体是同等共有的。此外，有迹象证明S(-)异构体优先分配到中枢神经系统中。因此，S-吲哚洛尔相对于同等剂量的外消旋吲哚洛尔具有较高的β-阻断和5-HTla受体拮抗潜能但较少的ISA活性。

本发明人已经证实，在恶病质的治疗中，S-吲哚洛尔在剂量基础的剂量上显示效力优于外消旋母料，表明效力差异在于立体异构体形式。认为这种广泛提高的活性是由于这种具体立体异构体的独特的多功能药理活性，这使其对于恶病质和肌肉衰减症的治疗应用而言是最佳的。

外消旋吲哚洛尔从未被销售或临床研究用于恶病质或肌肉衰减症的治疗。S-吲哚洛尔从未被销售用于任何适应症，也从未被临床研究用于治疗恶病质或肌肉衰减症。

获批准的外消旋吲哚洛尔产品被给予用于心血管适应症，每日二至四次。由于治疗剂在体内半衰期短，提出高频率给药。用于治疗心血管适应症的外消旋吲哚洛尔最大总日剂量为60mg。该剂量通常渐增地增加，直到达到期望的治疗剂量。

利用外消旋吲哚洛尔治疗临床抑郁症的调查性研究——基于选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)的增加，已采用每日三次2.5mg至5mg吲哚洛尔的剂量，但已提出这些剂量可能过低(Pindolol Augmentation of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors:PET Evidence That the Dose Used in Clinical Trials Is Too Low.Eugenii A.Rabiner et al.Am J Psychiatry 2001；158:2080-2082)。

在早泄的治疗中，已采用每日一次7.5mg剂量的吲哚洛尔(Once-daily high-dose pindolol for paroxetine-refractory premature ejaculation:a double-blind,placebo-controlled and randomized study.Safarinejad M R.J Clin Psychopharmacol.2008年2月；28(1):39-44)。

因此，进行临床试验以建立适于治疗人患者的恶病质的剂量和方案。

发明简述

因此，一方面提供治疗恶病质或肌肉衰减症的方法，包括给予有此需要的人患者每日2.5至20mg S-吲哚洛尔的总口服剂量。