[发明专利]包含至少一种水溶性维生素E衍生物和至少一种亲水聚合物的储存稳定的无粉尘均质颗粒状配制剂

说明书

一种储存稳定的无粉尘均质颗粒配制剂，其由如下物质构成：(a)至少一种水溶性维生素E衍生物，(b)至少一种亲水聚合物，(c)任选的额外表面活性物质，和(d)任选的额外药物添加剂，条件是(a)、(b)、(c)和(d)之和等于100重量％配制剂，且其中粒径小于100μm的细料级分小于10重量％。

本发明涉及一种储存稳定的无粉尘均质颗粒状配制剂，其由至少一种水溶性维生素E衍生物、至少一种亲水聚合物，任选的额外表面活性物质和任选的额外药物添加剂构成，其中通过100μm筛目尺寸的筛的细料级分小于10重量％。此外，本发明涉及一种生产所述配制剂的方法及其作为增溶组合物在药物配制剂中的用途。

本领域公知的是表面活性剂可用于提高疏水活性成分在含水介质中的溶解性，因此提高所述活性成分的生物利用率。

在各种表面活性剂中，已知水溶性维生素E衍生物为用于提高溶解性的潜在试剂。公知的水溶性维生素E衍生物为生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)。由例如US3,102,078已知TPGS可用作脂溶性维生素的加溶剂。

由于其蜡质特性，TPGS难以处理。已进行了许多尝试以克服该缺点。

US5,179,122描述了一种固体组合物，其中使TPGS吸收或吸附至惰性载体如微晶纤维素、淀粉或无机材料上。

WO01/00175公开了机械稳定的药物剂型，其为活性成分在助剂基体中的固溶体。所述基体含有N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物以及液体或半固体表面活性剂。

WO01/91727公开了一种包含至少一种活性物质和配制剂基体的自乳化活性物质，其中所述配制剂基体包含类脂组分、粘合剂组分和任选的额外助剂。

WO00/57854公开了机械稳定的药物剂型，其包含可塑性模塑且形成基体的助剂以及大于10重量％且至多40重量％的具有HLB为2-18的表面活性物质，其中所述表面活性物质在20℃下为液体，或者具有20-50℃的滴点。所述助剂通过喷雾干燥或熔体挤出制备。

WO2005/039551公开了一种固体药物剂型，其为HIV蛋白酶抑制剂提供改进的口服生物利用率。所述剂型包含至少一种HIV蛋白酶抑制剂以及至少一种可药用水溶性聚合物和至少一种可药用表面活性剂的固态分散体，其中所述可药用水溶性聚合物具有至少约50℃的Tg。

US2005/0208082公开了一种增溶组合物，其包含维生素E TPGS和亚油酸的混合物。

US2005/0236236公开了用于疏水性药物给药的药物组合物，其包含疏水性药物、维生素E物质和表面活性剂。

WO2008/009689公开了一种增溶组合物，其包含生育酚化合物的聚亚烷基二醇衍生物和至少一种聚亚烷基二醇脂肪酸单酯或二酯。所述组合物通过所述组分的熔体挤出获得。

WO2009/130204公开了固体组合物，其包含包埋在水溶性基体中的渗透性改善物质。所述组合物通过标准喷雾干燥方法获得。

已知的产品仍不满足药物配制剂或剂型的安全和可靠生产所需的要求。由于细料的粘性和较高的量，所述材料不能自由流动，往往堵塞给药系统和机械的其他部件。已知材料的另一缺点是结块倾向，因此降低了储存稳定性。又一问题是在生产增溶组合物期间或在储存时蜡质表面活性剂和亲水聚合物发生相分离。

本发明的问题是提供一种基于水溶性维生素E衍生物和亲水聚合物的增溶组合物，其是储存稳定的、无粉尘、不发粘、自由流动、容易混溶且在药物配制剂的生产中提供了良好的加工性。此外，在生产该增溶组合物期间，应避免有机溶剂，这不仅由于有机溶剂是有安全风险的，而且避免与可容许的残留溶剂含量有关的问题。

该问题的解决方案是提供一种储存稳定的无粉尘均质颗粒状组合物，其由至少一种水溶性维生素E衍生物、至少一种亲水聚合物、任选的额外表面活性物质和任选的额外药物添加剂构成，其中通过100μm筛目尺寸的筛的细料级分小于10重量％。颗粒状配制剂通过喷雾造粒法制得。