[发明专利]酰胺醇类抗细菌剂

说明书

技术领域

本发明提供了新型的酰胺醇类衍生物、它们用于治疗哺乳动物的感染的用途、含有这些新型化合物的药物组合物、以及用于制备这些化合物的方法。

背景技术

对用于治疗动物的细菌感染的新抗生素药剂的需求日益增长，并且特别是需要克服了对现有抗生素不断增加的细菌抗性的新药剂。

氟苯尼考(florfenicol)是一种专门用于兽医学的广谱酰胺醇类抗生素。酰胺醇类抗生素作为一类是细菌蛋白质生物合成的强效抑制剂。氟苯尼考具有对抗许多革兰氏阴性(gram-negative)和革兰氏阳性(gram-positive)细菌的广谱活性，并且可用于预防和治疗禽类、爬行动物、鱼类、贝类以及哺乳动物因易感病原体所致的细菌感染。氟苯尼考的一个重要的用途在于治疗牛的呼吸道感染，如由例如溶血性曼氏杆菌(Mannheimia haemolytica)、多杀性巴氏杆菌(Pasteurella multocida)以及睡眠嗜血杆菌(Haemophilus somnus)所引起的那些呼吸道感染。对牛呼吸道疾病(BRD)的有效治疗在减少否则会成为在世界范围内对乳制品和牛肉这两个行业造成经济损失的主要原因之一的问题方面起显著的作用。

国际公布号WO 2012/125832公开了抗微生物剂。美国专利号7,041,670公开了氟苯尼考型抗生素。

近年来的报道表明对氟苯尼考的细菌抗性正在不断发展并且已经在多种细菌属和菌种当中，如沙门氏菌属(Salmonella)(Bolton,L.F.等人,Clin.Microbiol.1999,37,1348)、大肠杆菌(E.coli)(Keyes,K.等人,Antimicrob.Agents Chemother.,2000,44,421.)、克雷伯氏肺炎杆菌(Klebsiella pneumoniae)(Cloeckaert,A.等人,Antimicrob.Agents Chemother.,2001,45,2381)，以及在水产养殖病原体，即美人鱼发光杆菌杀鱼亚种(Photobacterium damselae subsp.piscicida)(原先被称为杀鱼巴氏杆菌(Pasteurella piscicida))(Kim,E.等人,Microbiol.Immunol.,1996,40,665)中被观测到。鉴于氟苯尼考抗性的威胁日益严重以及抗性基因跨越细菌菌种和动物宿主的明显的迁移性(Cloeckaert,A.等人,Antimicrob.Agents Chemother.,2000,44,2858)，非常需要维持或超越氟苯尼考的活性，同时还能克服氟苯尼考抗性的难题的新抗生素。本发明的化合物表现出这样的改进。

发明内容

本发明提供了式I化合物

或其药学上可接受的盐，其中：

Het部分是具有1至5个选自N、O以及S的杂原子的4元至14元环系，其中所述杂原子或所述环任选地被一个至三个R⁵取代；

其中R¹是

a.-H，

b.卤代，

c.-OW，

d.-OC_1-8烷基，

e.-CN，

f.-NR⁴R⁵，

g.-C(＝O)NR⁴R⁵，

h.-SR⁴，

i.-SO₂R⁴，

j.-SO₂NR⁴R⁵，

k.-S(C＝O)R⁴，

l.-S(＝O)，或

m.Het部分，所述Het部分是具有1至5个选自N、O以及S的杂原子的4元至14元环系，其中所述杂原子或所述环任选地被一个至三个R⁵取代；

其中R²和R³独立地是

a.-H，

b.-卤代，

c.-C₁-C₆烷基，

d.-CN，

e.-C₃-C₆环烷基；或