[发明专利]制备噻吩并嘧啶化合物的方法

权利要求书

1.制备具有以下结构的(S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮I

和其立体异构体、几何异构体、互变异构体以及药用盐的方法，其包括：

(a)将2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛IV和(S)-2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮6的盐与还原剂反应得到(S)-1-(4-((2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮II

(b)将II、钯催化剂和具有以下结构的2-氨基嘧啶-5-基硼酸III反应得到I

2.权利要求1的方法，其中(S)-2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮6的盐为草酸盐。

3.权利要求2的方法，其中(S)-2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮的草酸盐通过以下方法制备，所述方法包括将(S)-2-羟基丙酸乙酯与哌嗪反应，然后与草酸反应。

4.权利要求2的方法，其中具有以下结构的(S)-2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮的草酸盐V

通过以下方法制备，所述方法包括：

(a)将(S)-2-羟基丙酸乙酯7与1-苄基哌嗪反应得到具有以下结构的(S)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮8：

(b)将8用钯催化剂还原得到具有以下结构的(S)-2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮6：

(c)将(S)-2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮与草酸反应得到V。

5.权利要求2的方法，其中(S)-2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮的草酸盐V通过以下方法制备，所述方法包括：

(a)将(S)-2-羟基丙酸(L-乳酸)1乙酰化得到(S)-2-乙酰氧基丙酸；

(b)将(S)-2-乙酰氧基丙酸与氯化试剂反应得到(S)-1-氯-1-氧代丙-2-基乙酸酯；

(c)将(S)-1-氯-1-氧代丙-2-基乙酸酯与1-苄基哌嗪反应得到(S)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基乙酸酯；

(d)(S)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基乙酸酯的乙酸酯水解得到(S)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮；

(e)将(S)-1-(4-苄基哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮的苄基用钯催化剂还原除去得到(S)-2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮；和

(f)将(S)-2-羟基-1-(哌嗪-1-基)丙-1-酮与草酸反应得到V。

6.权利要求1-5任一项的方法，其中2-氨基嘧啶-5-基硼酸III通过以下方法制备，所述方法包括：

(a)将5-溴嘧啶-2-胺与Boc保护试剂反应得到具有以下结构的5-溴嘧啶-2-基-二氨基甲酸二叔丁酯10：

(b)将一个Boc基团碱水解得到具有以下结构的5-溴嘧啶-2-基氨基甲酸叔丁酯11：

(c)将11用烷基锂试剂金属取代并用三烷基硼酸酯试剂硼化得到2-(叔丁氧基羰基氨基)嘧啶-5-基硼酸12；和

(d)将12的Boc基团酸性脱保护得到III。

7.权利要求1-5任一项的方法，其中2-氨基嘧啶-5-基硼酸III通过以下方法制备，所述方法包括：

(a)将5-溴嘧啶-2-胺与双(三甲基硅烷基)氨基锂反应，然后与正丁基锂反应，然后与三烷基硼酸酯试剂反应；和

(b)用酸水溶液处理混合物得到III。

8.权利要求1-7任一项的方法，其中2-氯-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛IV通过以下方法制备，所述方法包括将具有以下结构的4-(2-氯-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉VI

与格氏试剂、烷基锂试剂和二甲基甲酰胺反应。