[发明专利]制备噻吩并嘧啶化合物的方法

说明书

相关申请的交叉参考

按照37CFR§1.53(b)提交的本非临时申请要求按照35USC§119(e)于2012年10月10日提交的美国临时申请系列号61/711,900的权益，其通过提述以整体并入。

发明领域

本发明涉及制备PI3K抑制剂化合物GDC-0980的方法。

发明背景

磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是在肌醇环的3-羟基残基对脂质进行磷酸化的脂质激酶(lipid kinase)(Whitman等(1988)Nature,332:664)。由PI3-激酶生成的3'-磷酸化磷脂(PIP3)充当第二信使，所述第二信使募集具有脂质结合域(lipid binding domain)(包括锤型同源性(PH)区)的激酶(如Akt和磷酸肌醇依赖性激酶-1(phosphoinositide-dependent kinase-1，PDK1))。Akt与膜PIP3的结合引起Akt向质膜的易位，使得Akt与PDK1接触，这是激活Akt的原因。肿瘤抑制因子磷酸酶(tumor-suppressor phosphatase)PTEN对PIP3进行去磷酸化，因此充当Akt激活的负调节物。PI3-激酶Akt和PDK1在许多细胞过程(包括细胞周期调节、增殖、存活、细胞凋亡(apoptosis)和运动性(motility))的调节中是重要的，并且是疾病如癌症、糖尿病和免疫炎症的分子机理的重要组成部分(Vivanco等(2002)Nature Rev.Cancer 2:489；Phillips等(1998)Cancer 83:41)。

癌症中主要的PI3-激酶同工型为I类PI3-激酶，p110α(alpha)(US 5824492；US 5846824；US 6274327)。其它同工型牵涉在心血管疾病和免疫-炎症性疾病中(Workman P(2004)Biochem Soc Trans 32:393-396；Patel等(2004)Proceedings of the American Association of Cancer Research(Abstract LB-247)95th Annual Meeting,March 27-31,Orlando,Florida,USA；Ahmadi K和Waterfield MD(2004)Encyclopedia of Biological Chemistry(Lennarz W J,Lane M D编)Elsevier/Academic Press)。PI3激酶/Akt/PTEN途径对癌症药物开发而言是有吸引力的靶标，这是因为所述调节剂或者抑制剂被预期在癌细胞中抑制增殖、逆转对细胞凋亡的阻抑以及克服对细胞毒素剂(cytotoxic agent)的抗药性(Folkes等(2008)J.Med.Chem.51:5522-5532；Yaguchi等(2006)Jour.of the Nat.Cancer Inst.98(8):545-556)。PI3K-PTEN-AKT信号传导途径在众多癌症中失去调节(Samuels Y,Wang Z,Bardellil A等High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers.(2004)Science；304(5670):554；Carpten J,Faber AL,Horn C.“A transforming mutation in the pleckstrin homology domain of AKT1in cancer”(2007)Nature；448:439-444)。