[发明专利]用于治疗肺腺癌的MET、VEGFR和RET的抑制剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2012年9月7日提交的美国临时申请第61/698,143号的优先权权益，该临时申请的全部内容通过引用并入本文。

发明领域

本发明涉及使用MET、VEGFR和RET的抑制剂对癌症、特别是肺腺癌的检测、诊断和治疗。

发明背景

在世界范围内，肺癌是癌症相关死亡率的主要原因。靶向治疗的近期开发已导致非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗模式转变。Mok TS,Wu YL,Thongprasert S,Yang CH,Chu DT,Saijo N,Sunpaweravong P,Han B,Margono B,Ichinose Y,Nishiwaki Y,Ohe Y,Yang JJ,Chewaskulyong B,Jiang H,Duffield EL,Watkins CL,Armour AA,Fukuoka M.Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma.N Engl J Med.2009年9月3日；361(10):947-57。Maemondo M,Inoue A,Kobayashi K,Sugawara S,Oizumi S,Isobe H,Gemma A,Harada M,Yoshizawa H,Kinoshita I,Fujita Y,Okinaga S,Hirano H,Yoshimori K,Harada T,Ogura T,Ando M,Miyazawa H,Tanaka T,Saijo Y,Hagiwara K,Morita S,Nukiwa T；North-East Japan Study Group.Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR.N Engl J Med.2010年6月24日；362(25):2380-8。表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)以及间变性淋巴瘤激酶(ALK)TKI克唑替尼(crizotinib)已在具有EGFR突变或ALK基因重排的NSCLC患者中显示临床活性。Kwak EL,Bang YJ,Camidge DR,Shaw AT,Solomon B,Maki RG,Ou SH,Dezube BJ,PA,Costa DB,Varella-Garcia M,Kim WH,Lynch TJ,Fidias P,Stubbs H,Engelman JA,Sequist LV,Tan W,Gandhi L,Mino-Kenudson M,Wei GC,Shreeve SM,Ratain MJ,Settleman J,Christensen JG,Haber DA,Wilner K,Salgia R,Shapiro GI,Clark JW,Iafrate AJ.Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer.N Engl J Med.2010年10月28日；363(18):1693-703。另外，已在大约2％的NSCLC患者中报告有ROS1基因重排，并且已在使用克唑替尼的此患者亚组中报告有临床活性。Bergethon K,Shaw AT,Ou SH,Katayama R,Lovly CM,McDonald NT,Massion PP,Siwak-Tapp C,Gonzalez A,Fang R,Mark EJ,Batten JM,Chen H,Wilner KD,Kwak EL,Clark JW,Carbone DP,Ji H,Engelman JA,Mino-Kenudson M,Pao W,Iafrate AJ.ROS1 rearrangemnets define a unique molecular class of lung cancers.J Clin Oncol.20123月10日；30(8):863-70。Shaw AT,Camidge,Engelman JA,Solomon BJ,Kwak EL,Clark JW,Salgia R,Shapiro,Bang YJ,Tan W,Tye L,Wilner KD,Stephenson P,Varella-Garcia M,Bergethon K,Iafrate AJ,Ou SH.Clinical activity of crizotinib in advanced non-samll cell lung cancer(NSCLC)harboring ROS1gene rearrangement.J Clin Oncol.201230(增刊；摘要7508)。KIF5B(驱动蛋白家族5B)基因与RET癌基因的融合近来已在1-2％的NSCLC患者中被报告为驱动突变，并且作为治疗靶点成为业界关注的重点。Kohno T,Ichikawa H,Totoki Y,Yasuda K,Hiramoto M,Nammo T,Sakamoto H,Tsuta K,Furuta K,Shimada Y,Iwakawa R,Ogiwara H,Oike T,Enari M,Schetter AJ,Okayama H,Haugen A,Skaug V,Chiku S,Yamanaka I,Arai Y,Watanabe S,Sekine I,Ogawa S,Harris CC,Tsuda H,Yoshida T,Yokota J,Shibata T.KIF5B-RET fusions in lung adenocarcinoma.Nat Med.2012年2月12日；18(3):375-7。Takeuchi K,Soda M,Togashi Y,Suzuki R,Sakata S,Hatano S,Asaka R,Hamanaka W,Ninomiya H,Uehara H,Lim Choi Y,Satoh Y,Okumura S,Nakagawa K,Mano H,Ishikawa Y.RET,ROS1 and ALK fusions in lung cancer.Nat Med.2012年2月12日；18(3):378-81。Lipson D,Capelletti M,Yelensky R,Otto G,Parker A,Jarosz M,Curran JA,Balasubramanian S,Bloom T,Brennan KW,Donahue A,Downing SR,Frampton GM,Garcia L,Juhn F,Mitchell KC,White E,White J,Zwirko Z,Peretz T,Nechushtan H,Soussan-Gutman L,Kim J,Sasaki H,Kim HR,Park SI,Ercan D,Sheehan CE,Ross JS,Cronin MT,PA,Stephens PJ.Identification of new ALK and RET gene fusions from colorectal and lung cancer biopsies.Nat Med.2012年2月12日；18(3):382-4。因此，鉴定NSCLC中的关键驱动基因并且开发用于患者的各基因组亚群的治疗方法变得越来越重要。