[发明专利]用于治疗病毒感染及其他疾病的吡咯并[3,2-d]嘧啶衍生物

说明书

本发明涉及吡咯并[3,2-d]嘧啶衍生物、用于制备它们的方法、药物组合物、以及它们在疾病的治疗和/或疗法中的用途。

本发明涉及吡咯并-嘧啶衍生物的用途，更确切地说，涉及吡咯并[3,2-d]嘧啶衍生物在治疗病毒感染、免疫或炎症疾病中的用途，由此涉及toll样受体(TLR)的调节或激动作用。Toll样受体是主要的跨膜蛋白质，其特征在于一种细胞外富含亮氨酸的结构域以及包含一个保守区域的细胞质延伸。先天免疫系统可以经由在某些类型的免疫细胞的细胞表面上表达的这些TLR来识别病原体相关分子模式。外来病原体的识别活化了细胞因子的产生以及在吞噬细胞上的共刺激分子的上调。这导致T细胞行为的调节。

大部分哺乳动物物种具有十种与十五种之间的Toll样受体类型。已经在人类连同小鼠中鉴定了十三种TLR(简单命名为TLR1至TLR13)，并且已经在其他哺乳动物物种中发现许多它们的等价型。然而，在人类中发现的某些TLR的等价型并不存在于所有哺乳动物中。例如，一种编码类似于人类中TLR10的蛋白质的基因存在于小鼠中，但是该基因显现出过去在某位点被一种反转录病毒损坏。另一方面，小鼠表达TLR11、TLR12以及TLR13，它们均不存在于人类中。其他的哺乳动物可以表达尚未在人类中发现的TLR。其他的非哺乳动物物种可以具有与哺乳动物不同的TLR，如TLR14(其在东方鲀(Takifugu pufferfish)中发现)所证实的。这可以使得使用实验动物作为人类先天免疫模型的方法复杂化。

对于toll样受体的综述参见以下期刊文章。霍夫曼·J.A.(Hoffmann,J.A.)，《自然》(Nature)，426，第33-38页，2003；阿基拉S.(Akira,S.)，田K.(Takeda,K.)，和贝少T.(Kaisho,T.)，《免疫学年鉴》(Annual Rev.Immunology)，21，第335-376页，2003；尤勒维奇R.J.(Ulevitch,R.J.)，《自然综述：免疫学》(Nature Reviews:Immunology)4，第512-520页，2004。

先前已经描述了对Toll样受体显示有活性的化合物，如WO2000006577中的杂环衍生物、WO 98/01448和WO 99/28321中的腺嘌呤衍生物、以及WO 2009/067081中的嘧啶。

在某些病毒感染的治疗中，可以给予干扰素(IFN-α)定期注射，比如说丙型肝炎病毒(HCV)，(弗里德(Fried)等，聚乙二醇干扰素-α联合病毒唑治疗慢性丙型肝炎病毒感染(Peginterferon-alfa plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection)，《新英格兰医学期刊》(NEnglJMed)2002；347：975-82)。可口服的小分子IFN诱导物提供了降低的免疫原性以及给予便利性的潜在优势。因此，新颖的IFN诱导物是用于治疗病毒感染的潜在有效的新类别药物。有关具有抗病毒效果的小分子IFN诱导物的文献的一个实例，参见德克拉克E.(De Clercq,E.)；迪斯卡帕斯J.(Descamps,J.)；德索梅尔P.(De Somer,P.)《科学》(Science)1978，200，563-565。

在某些类型的癌症的治疗中，干扰素α还与其他药物组合给予患者(《欧洲癌症杂志》(Eur.J.Cancer)(46)第2849-57页，以及《癌症研究》(Cancer Res.)1992(52)第1056页)。由于TLR7/8激动剂诱导显著的Th1应答的能力，它们也是感兴趣的疫苗佐剂(《人类疫苗》(Hum.Vaccines)，2009(5)，381-394)。

然而，对于新颖Toll样受体调节物存在一种强烈的需要，这些调节物与现有技术的化合物相比具有优选的选择性以及改进的安全性特性(profile)。

根据本发明提供了一种具有化学式(I)的化合物

以及其药学上可接受的盐、溶剂化物前药、立体异构体或多晶型物，其中