[发明专利]包含穗霉素衍生物的组合物及其使用方法

说明书

发明领域

本发明涉及包含穗霉素（spicamycin）衍生物的组合物、制备这样的组合物的方法、和它们的用途。

发明背景

神经性疼痛是由神经损伤引起的慢性疼痛，其特征在于对无害刺激及有害刺激的异常超敏反应，并且常常在最初引起疼痛的组织损伤和炎症已经愈合后仍持续。全球1100万患者罹患神经性疼痛(Olsen, WWMR, Inc. Consulting and Marketing Report (2002))。在临床上，神经性疼痛难以控制，对标准镇痛治疗没有应答，而且常常随时间流逝而恶化(Amer等人, Acta Anaesthesiol. Scand.29:32 (1985)；Cherny等人, Neurology 44:857 (1994))。

本发明提供了使用穗霉素衍生物治疗或预防疼痛（包括神经性疼痛）的改进的组合物和方法。

发明内容

本发明提供了组合物，其包含与以下试剂联合配制的穗霉素衍生物：溶解所述穗霉素衍生物的第一种生物相容的有机溶剂，可与所述第一种生物相容的有机溶剂混溶且溶解所述穗霉素衍生物的第二种生物相容的有机溶剂，和表面活性剂。本发明的组合物不具有以前制剂的缺点。这是由于提供了增强的穗霉素衍生物的溶解度，改善了制造、制备和施用的容易性，并降低了最终制剂中的不希望的赋形剂的水平。

本发明也提供了制备包含穗霉素衍生物的浓缩溶液的方法、制备包含穗霉素衍生物的静脉内溶液的方法、以及治疗或预防对象中的疼痛或神经中毒的方法，所述方法包括：给有此需要的对象施用预防或治疗有效量的本发明的包含穗霉素衍生物的组合物。

因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种组合物，其包含式II的穗霉素衍生物或其药学上可接受的盐、前药或光学异构体，其中R₁和R₂彼此不同且代表H或OH，且R代表被取代的或未被取代的烷基、烯基、炔基或环烷基。所述组合物进一步包含：溶解所述穗霉素衍生物的第一种生物相容的有机溶剂，可与所述第一种生物相容的有机溶剂混溶且溶解所述穗霉素衍生物的第二种生物相容的有机溶剂，和表面活性剂。该实施方案的组合物是溶解在有机溶剂中的穗霉素衍生物，以形成基本上不含有微粒且基本上不含有单乙醇胺的液体。该实施方案的组合物可以进一步包含水性的静脉内液体或稀释剂。

在另一个实施方案中，本发明提供了制备本发明的包含穗霉素衍生物的浓缩溶液的方法。所述方法包括下述步骤：使穗霉素衍生物与溶解所述穗霉素衍生物的第一种生物相容的有机溶剂和表面活性剂接触以形成第一种组合物。然后使所述第一种组合物与第二种生物相容的有机溶剂（其可与所述第一种生物相容的有机溶剂混溶）接触以形成基本上不含有微粒且基本上不含有单乙醇胺的浓缩溶液。

在另一个实施方案中，本发明提供了制备本发明的包含穗霉素衍生物的静脉内溶液的方法。所述方法包括下述步骤：使通过上述方法生产的浓缩溶液与静脉内输注液体或稀释剂接触，其中得到的静脉内溶液基本上不含有微粒。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防对象的疼痛的方法，所述方法包括：给有此需要的对象施用预防或治疗有效量的本发明的包含穗霉素衍生物的组合物。在一个这样的实施方案中，所述疼痛是神经性疼痛。在其它实施方案中，本发明的组合物可以用在治疗或预防对象的神经中毒的方法中。

在本文的附图中和在下面阐述的说明书中更详细地解释了本发明。

附图的简要说明

图1显示了生产本发明的组合物的制造工艺程序框图，其中所述表面活性剂是Lutrol F68。

图2显示了生产本发明的组合物的制造工艺程序框图，其中所述表面活性剂是聚山梨酯80。

发明的详细描述

本发明可以以不同的形式体现，并且不应解释为限于本文中阐述的实施方案。相反，提供这些实施方案是为了使本公开内容彻底和完整，并向本领域技术人员充分传达本发明的范围。例如，关于一个实施方案解释的特征可以并入其它实施方案中，关于一个特定实施方案解释的特征可以从该实施方案中删除。另外，本领域技术人员考虑到本发明的公开内容会明白在本文中提出的实施方案的众多变化和补充，其不偏离本发明。

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的相同含义。在本文发明描述中使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，无意限制本发明。