[发明专利]因子VII多肽的液体药物组合物

权利要求书

1.液体药物组合物，其包含：

因子VIIa多肽；

适合用于保持pH在约5.5-约8.5的范围内的缓冲剂；和

选自下列的活性位点稳定剂：

(S)-2-{2-[5-（5-脒基-1H-苯并咪唑-2-基）-6,2'-二羟基-5'-氨磺酰基-联苯基-3-基]乙酰基氨基}-琥珀酸（式I），或其药学上可接受的盐；

(R)-2-{2-[5-（5-脒基-1H-苯并咪唑-2-基）-6,2'-二羟基-5'-氨磺酰基-联苯基-3-基]乙酰基氨基}-琥珀酸（式II），或其药学上可接受的盐；

(S)-2-{2-[5-（5-脒基-1H-苯并咪唑-2-基）-6,2'-二羟基-5'-氨磺酰基-联苯基-3-基]乙酰基氨基}-琥珀酸或其药学上可接受的盐；和(R)-2-{2-[5-（5-脒基-1H-苯并咪唑-2-基）-6,2'-二羟基-5'-氨磺酰基-联苯基-3-基]乙酰基氨基}-琥珀酸或其药学上可接受的盐的混合物。

2.根据权利要求1的组合物，其中所述活性位点稳定剂是（S）-2-{2-[5-（5-脒基-1H-苯并咪唑-2-基）-6,2'-二羟基-5'-氨磺酰基-联苯基-3-基]乙酰基氨基}-琥珀酸，或其药学上可接受的盐。

3.根据权利要求1或权利要求2的组合物，其中所述活性位点稳定剂相比因子VIIa的浓度过量5.5-100 μM、或5.5-50 μM、或5.5-30 μM、或5.5-10 μM、或6-50 μM、或6-30 μM、或6-10 μM存在；或所述活性位点稳定剂相比因子VIIa的浓度过量≥20 μM、或≥30 μM、或≥40 μM、或≥50 μM存在。

4.根据权利要求1-3任一项的组合物，其中所述活性位点稳定剂和FVIIa多肽之间的摩尔比（[活性位点稳定剂]：[FVIIa]）是在1.25-1.75的范围，或1.5，或1.75。

5.根据权利要求1-4任一项的组合物，其中所述因子VIIa多肽以下列浓度存在：约0.3-200 mg/mL、或约0.3–120 mg/mL、或约0.5-100 mg/mL、或约0.5-20 mg/mL、或约1-10 mg/mL、或约1-5.5 mg/mL、或约2-20 mg/mL、或约2-15 mg/mL、或约2-10 mg/mL、或约2-5.5 mg/mL、或约2 mg/mL、或约5 mg/mL。

6.根据权利要求1-5任一项的组合物，具有从6.0-8.5、或6.0-7.5、或6.5-7.5、或7.0-7.5、或6.5-7.0、或6.7-6.9的pH值。

7.根据权利要求1-6任一项的组合物，其中所述制剂包含抗氧化剂、张力调节剂、表面活性剂的一种或多种。

8.根据权利要求1-7任一项的组合物，其中因子VII多肽是人因子VIIa或重组人因子VIIa或无血清重组人FVIIa。

9.根据权利要求1-7任一项的组合物，其中所述因子VII多肽是因子VII序列变体或因子VII衍生物。

10.治疗在需要该治疗的患者中因子VII反应性出血性病症的方法，包括向患者施用治疗有效量的根据权利要求1-9任一项的液体药物组合物和药学上可接受的载体。

11.根据权利要求1-9用于治疗因子VII反应性出血病症的液体药物组合物。

12.用于制备根据权利要求1-9的液体药物组合物的方法，包含步骤：

提供在溶液中的因子VIIa多肽，所述溶液包含适合用于保持pH在约5.5-约8.5范围内的缓冲剂和活性位点稳定剂，所述活性位点稳定剂是2-{2-[5-（5-脒基-1H-苯并咪唑-2-基）-6,2'-二羟基-5'-氨磺酰基-联苯基-3-基]乙酰基氨基}-琥珀酸，或其药学上可接受的盐。

13.稳定化液体含水组合物中因子VIIa的方法，包括步骤：

提供在溶液中的因子VIIa多肽，所述溶液包含适合用于保持pH在约5.5-约8.5范围内的缓冲剂和活性位点稳定剂，所述活性位点稳定剂是2-{2-[5-（5-脒基-1H-苯并咪唑-2-基）-6,2'-二羟基-5'-氨磺酰基-联苯基-3-基]乙酰基氨基}-琥珀酸，或其药学上可接受的盐。

14.包含如权利要求1-9所定义的液体含水药物组合物和任选地包含惰性气体的气密性容器。