[发明专利]作为RORγT抑制剂的3-氨基环烷基化合物及其用途无效
申请号: | 201380053416.3 | 申请日: | 2013-08-14 |
公开(公告)号: | CN104822657A | 公开(公告)日: | 2015-08-05 |
发明(设计)人: | K·J·巴尔;J·麦克莱恩;H·张;R·T·贝尔西斯;N·安东尼;M·H·丹尼尔斯;B·拉波因特;N·夏梅塔 | 申请(专利权)人: | 默沙东公司 |
主分类号: | C07D211/56 | 分类号: | C07D211/56;C07D211/92 |
代理公司: | 北京坤瑞律师事务所 11494 | 代理人: | 封新琴 |
地址: | 美国新*** | 国省代码: | 美国;US |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 作为 ror 抑制剂 氨基 环烷 化合物 及其 用途 | ||
背景技术
在由抗原递呈细胞激活后,初始T辅助细胞经历克隆扩增并将最终分化为细胞因子分泌型效应器T细胞,诸如Th1和Th2亚型。已经鉴别了第三种且不同的效应器亚型,其在粘膜表面提供对细菌和真菌的免疫中发挥关键作用(Kastelein et al.,Annu.Rev.Immunol.25:221-242,2007)。该效应器T辅助细胞亚型可基于其产生大量的IL-17/F、IL-21和IL-22的能力而被区分开来,且称为Th17(Miossec et al.,New Eng.J.Med.2361:888-898,2009)。
不同的T辅助细胞亚型的特征在于表达谱系特异性主要转录因子。Th1和Th2效应细胞分别表达Tbet和GATA3。视黄酸受体相关孤儿受体(ROR)的胸腺细胞/T细胞特异性变体,即RORγT,在Th17细胞中高度表达(He et al.,Immunity 9:797-806,1998)。RORγT属于细胞核激素受体超家族(Hirose et al.,Biochem.Biophys.Res.Comm.205:1976-1983,1994)。RORγT为RORγ的截短形式,其缺乏第一个N-端的21个氨基酸,且与在多个组织(心、脑、肾、肺、肝和肌肉)中表达的RORγ不同的是,RORγT唯一地表达于淋巴谱系和胚胎淋巴组织诱导物细胞中(Sun et al.,Science 288:2369-2372,2000;Eberl et al.,Nat Immunol.5:64-73,2004)。
使用将RORγT开放读码框替换为GFP(绿色荧光蛋白)的杂合敲入小鼠的研究显示,GFP在小肠固有层(LP)的约10%的CD4+T细胞中组成型表达,其共同表达Th17细胞因子IL-17/F和IL-22(Ivanov et al.,Cell 126:1121-1133,2006)。在缺乏RORγT的小鼠中,Th17细胞的数目在LP中显著降低;且在Th17极化条件下体外刺激CD4+T细胞导致IL-17表达的急剧降低。这些结果进一步经RORγT在初始CD4+T细胞中的被迫表达得到证实,其导致诱导IL-17/F和IL-22(Ivanov et al.,Cell 126:1121-1133,2006)。上述研究证实了RORγT在Th17谱系的分化和稳定中的重要性。此外,已经证实了ROR家族成员RORα牵涉于Th17分化和稳定中(Yang et al.,Immunity 28:29-39,2008)。
最近,显示出RORγT在非-Th17淋巴细胞中发挥关键作用。在这些研究中,RORγT在表达Thy1、SCA-1和IL-23R蛋白的先天淋巴细胞中是至关重要的。在依赖于这些先天淋巴细胞的小鼠结肠炎模型中的RORγ基因中断防止结肠炎进展(Buonocore et al.,Nature 464:1371-1375,2010)。此外,显示出RORγT在其他非-Th17细胞诸如肥大细胞中发挥关键作用(Hueber et al.,J.Immunol.184:3336-3340,2010)。最后,对于淋巴组织诱导细胞、NK T-细胞、NK细胞(Eberl et al.,Nat.Immunol.5:64-73,2004)以及γ-δT-细胞(Sutton et al.,Nat.Immunol.31:331-341,2009;Louten et al.,J.Allergy Clin.Immunol.123:1004-1011,2009),报道有Th17-型细胞因子的RORγT表达和分泌,这表明RORγT在这些细胞亚型中的重要功能。
基于IL-17生成细胞(Th17或非-Th17细胞)的作用,已经将RORγT鉴定为若干疾病的发病中的关键调节剂(Louten et al.,J.Allergy Clin.Immunol.123:1004-1011,2009;Annuziato et al.,Nat.Rev.Rheumatol.5:325-331,2009)。这通过使用代表自身免疫疾病的若干疾病模型而得到证实。小鼠中RORγ基因的基因切除防止实验性自身免疫疾病的进展,诸如实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)和结肠炎的进展(Ivanov et al.,Cell 126:1121-33,2006;Buonocore et al.,Nature 464:1371-1375,2010)。
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