[发明专利]包含尼洛替尼和所选择的共晶形成剂的多组分结晶体系

说明书

本发明涉及结晶材料，优选包含多组分分子晶体(共晶)或者由其组成，所述晶体包含尼洛替尼，或者尤其是尼洛替尼氢卤化物盐，以及羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺或磺酸作为充当共晶形成剂的第二组分。本发明进一步涉及包含所述材料的药物组合物。本发明还涉及制备所述结晶材料和多组分分子晶体的方法。本发明还涉及使用所述结晶材料或多组分分子晶体治疗其中酪氨酸激酶抑制有利的病症的方法。

本发明的其它方面和优点从下文包括实施例和附图的说明书以及从所附专利权利要求书中获悉。

活性物质“尼洛替尼氢卤化物盐”为尼洛替尼的氢卤化物盐形式，4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-吡啶-3-基嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺的同义词，具体地显示于式(1)中：

已知盐酸一水合物盐形式的尼洛替尼充当酪氨酸激酶抑制剂，其选择性地抑制激酶BCR-ABL、KIT、LCK、EPHA3、EPHA8、DDR1、DDR2、PDGFRB、MAPK11和ZAK。它用于治疗慢性髓性白血病(CML)，并作为(欧洲、澳大利亚、拉丁美洲、美国)出售。尼洛替尼可具有不同的多晶型相。

作为一种物质和各种不同的多晶型形式如水合物形式A和水合物形式B的尼洛替尼是已知的。

WO 2011/163222 A1公开了尼洛替尼盐及其结晶形式的制备。描述了以下盐：盐酸尼洛替尼、富马酸尼洛替尼、2-氯扁桃酸尼洛替尼、琥珀酸尼洛替尼、己二酸尼洛替尼、L-酒石酸尼洛替尼、戊二酸尼洛替尼、对甲苯磺酸尼洛替尼、樟脑磺酸尼洛替尼、谷氨酸尼洛替尼、棕榈酸尼洛替尼、奎尼酸尼洛替尼、柠檬酸尼洛替尼、马来酸尼洛替尼、乙酸尼洛替尼、L-苹果酸尼洛替尼、L-天冬氨酸尼洛替尼、甲酸尼洛替尼、氢溴酸尼洛替尼、草酸尼洛替尼和丙二酸尼洛替尼。

WO 2011/086541 A1公开了尼洛替尼单盐酸一水合物盐及其制备方法，包含所述盐的药物组合物和使用所述盐治疗的方法。

WO 2010/081443 A2公开了一些酪氨酸激酶抑制剂或其盐与某些共形成剂如藻酸的配合物及其制备方法，包含所述配合物的药物组合物和使用所述配合物治疗的方法。

WO 2010/054056 A2描述了盐酸尼洛替尼的几种结晶形式。

WO 2007/015871 A1公开了尼洛替尼盐及其结晶形式的制备。盐为尼洛替尼和一种酸的混合物，其中酸选自盐酸、磷酸、硫酸、磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、富马酸、龙胆酸、丙二酸、马来酸和酒石酸。

WO 2007/015870 A2公开了尼洛替尼游离碱及其盐的结晶形式以及这类盐的制备。

US 7,169,791 B2公开了几种酪氨酸激酶抑制剂。连同其它化合物一起描述了尼洛替尼。

尽管存在已知尼洛替尼的不同多晶型相(固体形式)，就结晶材料的充分多样性而言仍需要尼洛替尼的(其它)结晶相以优化生产，改进吸湿行为、溶解速率、配制和生物效率。因此，本发明的主要目的是开发显示出明显改进的物理化学性能的尼洛替尼的新结晶形式。

发明概述

本发明特别地提供关于尼洛替尼的新结晶形式，即包含尼洛替尼或者尤其是尼洛替尼氢卤化物盐和所选择的共晶形成剂的结晶材料，及其生产方法的描述。

所述结晶形式显示出改进的物理和/或生物特性，其可帮助生产或配制活性化合物并实现监管部门批准所需的纯度水平和均匀性。所述结晶形式可具有改进的药物特性，例如改进的生物利用性和/或吸湿行为，因此提供调整和设计改进的药物产品的增强可能性。其它优点会从以下包括几个实施例的说明书中获悉。

发明详述：

本发明的主要目的通过包含在相同晶相内的以下组分或由其组成的结晶材料实现：

(a)尼洛替尼、尼洛替尼氢卤化物盐，或者尼洛替尼和尼洛替尼氢卤化物

盐的混合物，和

(b)羧酸、羧酸酯、羧酸酰胺或磺酸。

通常，本发明提供包含在相同晶相内的以下组分或者由其组成的结晶材料，所述结晶材料优选为多组分分子晶体的形式：

(a)尼洛替尼氢卤化物盐，和

(b)羧酸。

任选地，作为其它组分，可包含(c)水(和/或(其它)溶剂)。