[发明专利]具有PEG干扰素α-2b的稳定的药物组合物

说明书

技术领域

本发明提供了包括PEG-干扰素α-2b的稳定的药物组合物。本发明还提供了制备该组合物的方法、该组合物的给药方法和包括该组合物的试剂盒。

背景技术

干扰素为真核细胞响应病菌(如细菌、病毒或寄生虫)的感染而分泌的细胞因子。因此，这些蛋白质类对各种感染(主要是病毒感染和增殖异常，如癌症)具有治疗潜力(Pfeffer等，1998Cancer Research 58,2489-2499)。

人干扰素基于其细胞来源和抗原性分为3类：α-干扰素(白细胞)、β-干扰素(成纤维细胞)和γ-干扰素(B细胞)(US 7632491)。重组α干扰素在超过二十年以前首次被US FDA批准用于治疗多毛细胞白血病。从那以后，不同类型重组干扰素是市售的，用于治疗很多疾病，如慢性丙型肝炎、恶性黑色素瘤、非霍奇金淋巴瘤等(Pfeffer等，1998Cancer Research58,2489-2499和Wang等，2002Advanced Drug Delivery Reviews 54,547-570)。

然而，与很多其他肠胃外给药蛋白质类类似，其使用由于抗原性(导致形成中和抗体)和短的药理学半衰期(因此导致给药重复的剂量以实现期望的血浓度)具有一些限制(US6180096)。该问题可通过将这些蛋白质与聚合物(如聚乙二醇(PEG))共轭来克服。PEG为非免疫原性和无毒的聚合物。此外，其溶于水和多种有机溶剂。当蛋白质与PEG部分化学地共轭时，该蛋白质的溶解性提高(US 700314)。聚乙二醇化可提高分子的药物代谢动力学性质，产生热和物理稳定性，抗酶降解，和延长体内循环半衰期(由于从身体的清除减少)。然而，PEG分子的合适尺寸、蛋白质-PEG比和聚乙二醇化工艺参数的选择对聚乙二醇化工艺和获得生物活性蛋白质分子是重要的(Bailon等，1998Pharm.Sci.Technology Today，第1卷，第8期，352-356)。

该共轭物的稳定性可通过合适的组合物来获得，该组合物可使共轭蛋白质保持为稳定形式且通过如冷冻干燥/冻干法的技术将水从组合物中除去(US20100074865)。

美国专利No.US 5730969公开了一种蛋白质组合物，该蛋白质组合物包括有效稳定量的环糊精。

美国专利No.US7846427、US6180096、US6250469、US5766582和US7632491公开了包括PEG-干扰素的药物组合物。

PCT申请WO 2010064258、WO 200135987、WO2008062481和WO2004096263公开了干扰素组合物。

本发明涉及一种包括聚乙二醇干扰素α-2b共轭物的稳定组合物。

发明内容

在一个实施例中，本发明涉及一种稳定的药物组合物，该药物组合物包括生物活性的PEG-干扰素α-2b(PEG-IFNα-2b)和冷冻保护剂，该冷冻保护剂选自由2-羟基丙基β-环糊精(HPBCD)、三氯蔗糖和聚乙烯吡咯酮4000(PVP 4000)构成的组。

在另一实施例中，本发明涉及一种稳定的药物组合物，该药物组合物包括PEG-IFNα-2b、冷冻保护剂和缓冲剂，该冷冻保护剂选自由HPBCD、三氯蔗糖和PVP 4000构成的组。

在再另一实施例中，本发明涉及一种稳定的药物组合物，该药物组合物的pH在4.0至8.0范围内，该药物组合物包括PEG-IFNα-2b、冷冻保护剂和缓冲剂，该冷冻保护剂选自由HPBCD、三氯蔗糖和PVP 4000构成的组，且该缓冲剂选自由磷酸钠或磷酸钾、柠檬酸盐、左旋组氨酸和左旋精氨酸盐酸盐和其组合构成的组。

在再另一实施例中，本发明涉及一种稳定的药物组合物，该药物组合物进一步包括一种或多种表面活性剂。

在再另一实施例中，本发明涉及一种稳定的药物组合物，该药物组合物进一步任选地包括一种或多种张度剂以保持该药物组合物的张度。

在再另一实施例中，本发明涉及一种制备本发明的稳定的药物组合物的方法。

在再另一实施例中，本发明涉及一种使用本发明的稳定的药物组合物治疗人体疾病的方法。该疾病可为丙型肝炎、乙型肝炎或黑素瘤(包括完全淋巴结切除术的确定性外科手术切除术的84天内的显微镜下或肉眼可见的淋巴结转移)。

以下提出的本发明的一个或多个实施例的细节本身仅为说明性的且不用于限制本发明的范围。本发明的其他特征、目的和优点将从说明书和权利要求书中变得明显。

具体实施方式