[发明专利]包含GM-CSF中和化合物的液体制剂

说明书

本发明涉及水性制剂，其包含浓度为至少约20mg/ml的中和GM‑CSF的化合物、张力调节剂和缓冲剂，其中所述组合物为稳定的。所述制剂的成份优选给中和GM‑CSF的化合物提供在长期储存下的稳定性。在优选方面中，所述制剂用于治疗，优选用于炎性和自体免疫障碍的治疗，优选包括过敏与牛皮癣障碍，以及关节炎与气喘障碍。此外，提供包括本发明制剂的试剂盒。

技术领域

本发明涉及稳定的液体制剂，其包含中和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(Granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)的化合物。制剂的成份优选提供经长期储存和冻融循环的稳定性。在优选方面，所述制剂用于治疗，优选用于炎性和自体免疫性障碍的治疗，优选包括过敏障碍和牛皮癣障碍，以及关节炎障碍和气喘障碍。此外，提供包括本发明制剂的试剂盒。

背景技术

蛋白质用于医药、兽医产品、化妆品和其他消费产品、食物、饲料、诊断学、工业化学和除污的广泛领域。有时，此类用途已由蛋白质本身固有的束缚而受限制，或由其使用的环境或介质所影响。此类束缚可能导致蛋白质的不佳稳定性，性能的变化或高成本。归因于生物技术的出现，可制造用于治疗应用的多种蛋白质。在其制造后，蛋白质药品通常在使用前储存。由于蛋白质通常较“传统”药品大且更加复杂的事实，适合于储存的蛋白质药品的制剂和加工具体而言是具有挑战性的。关于蛋白质药品制剂和方法设计的综述，参见Carpenter等人.(1997),Pharm.Res.14:969-975；Wang(2000),Int.J.Pharmaceutics 203:1-60以及Tang和Pikal(2004),Pharm.Res.21:191-200。

在设计蛋白质药品的制剂和制造方法时可考虑数种因素。首要考虑为通过任何或所有制造、运输和处理步骤的蛋白质的稳定性，所述步骤可包括组合物的制备、冷冻、冷冻干燥、干燥、储存、运输、重构、冷冻/融化循环和最终使用者的重构后储存。其他潜在考虑包括简易和经济的制造、处理和分配；用于患者施用的最终产物的组合物；和最终使用者的容易使用，包括重构后冷冻干燥的制剂的溶解度。

液体制剂可满足某些目的。液体制剂可能的优点包括容易和经济的制造与对最终用户的便利性。通常，当储存延长的时间段时，多肽在溶液中为不稳定的(Manning等人(1989),Pham.Res.6:903-918)。因此，已开发另外的加工步骤以容许较长的保存期限，包括干燥，例如冷冻干燥。冷冻干燥的制剂也可提供某些优点。冷冻干燥的潜在益处包括改善的蛋白质稳定性以及运输与储存的便利性与经济性。然而，冷冻干燥的药物组合物对最终用户可能较为不便利。

除了选择组合物的基本形式(例如冷冻干燥的、液态、冷冻等)，蛋白质制剂的优化典型地涉及改变制剂的组份及其各自的浓度以最大化蛋白质稳定性。多种因素可影响蛋白质稳定性，包括离子强度、pH、温度、冷冻/融化循环、剪切力、冷冻、冷冻干燥、干燥、搅拌和重构。蛋白质不稳定性可能因物理降解(例如变性、聚集或沉淀)或化学降解(例如脱酰胺作用、氧化或水解)而造成。制剂组份和浓度的优化单独基于经验研究和/或理论近似以克服不稳定性的来源。

有时，在含有多肽的药物组合物(包括水性和冷冻干燥的制剂)的长期储存中，可能因为聚集和/或降解而损失活性多肽。