[发明专利]用于癌症治疗的反式-克罗米芬

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年11月2日提交的美国临时申请号61/722,013的权益，其内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及治疗癌症和相关疾病的组合物和方法。具体地，本发明涉及选择性雌激素受体调节剂如反式-克罗米芬(trans-clomiphene)或其代谢物通过降低对象中的胰岛素样生长因子(IGF-1)治疗对象癌症的用途。

背景技术

胰岛素样生长因子(IGF)轴涉及许多不同信号因子(IGF-1、IGF-2和IGF-3)、它们的各种同源结合蛋白(IGF-BP)以及两种IGF、胰岛素和IGF-胰岛素混合型受体蛋白(分别地IGF-R、INS-R和IGN-R)之间的复杂相互作用。IGF是生长刺激肽，结构上类似于胰岛素，其参与有丝分裂、细胞分化以及凋亡的调节。通常，IGF-1主要由肝脏产生并且很大程度上起到内分泌激素的作用。已经描述了在多种肿瘤(包括骨肉瘤、乳腺癌、膀胱癌、妇科癌、胃肠癌、前列腺癌和肺癌)中IGF-1信号通路的改变。动物和人类的研究已经表明，在这些癌症中IGF-1也起到旁分泌和自分泌激素的作用，其由肿瘤细胞产生，并与IGF-R相互作用，其也经常由肿瘤细胞过表达[Arnaldez和Helman,Hematol.Oncol.Clin.North Am.,26:527(2012)]。许多研究已经建立了高血清水平的IGF-1和增长的癌症发病率以及死亡率之间的关系。因此，IGF轴提供了新的发展有效的癌症疗法的机会。已探索了几种利用IGF轴的治疗方法，包括阻止IGF-R功能以及增加IGF-BP的利用率的各种策略[Heidegger等人,Cancer Biology and Therapy11:701(2011)]。

20多年前，当Arteaga和Osbourne报道抗IGF-R的抗体体外抑制乳腺癌细胞的生长时，IGF-R首次被认定为有前途的治疗靶标[Arteaga和Osbourne，Cancer Res49:6237(1989)]。自那时以来，已经开发了多达30个靶向IGF-R的不同药剂且已报道超过60个评估抗IGF-R治疗的临床试验[参见，Heidegger等人，Cancer Biology and Therapy11:701(2011)]。大部分靶向IGF-R的试剂是单克隆抗体(mAb)，其在初期I期和II期试验中显示出良好的安全性。但是，更近的III期临床试验，与不同药物治疗组合，显示这种方法有可能会出现一些问题。在2010年3月，一个更成功抗IGF-R的单克隆抗体figitumumab与紫杉醇或埃罗替尼(表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI))组合使用的III期临床试验被停止，因为早期结果表明，药物的组合并没有比单独任一药物显著有效，以及该组合药物组经历升高水平的不良反应的安全性问题。有趣地，高水平的游离IGF-1似乎是对抗figitumumab疗法的标记[Gualberto等人(2010b)Br J Cancer104:68(2010)]。值得注意的是，在figitumumab治疗组中观察到的副作用之一是高血糖症，这表明，IGF-R的抑制产生了与INS-R的串扰。尽管有这个挫折，figitumumab及相关抗IGF-RmAbs仍然是增加疗效并预防或减少副作用的现有最佳治疗候选者以及方法之一，对于常规临床用途中使用这类药物将是非常宝贵的。

抗IGF-RmAb的一种替代方案靶向IGF-R的信号转导酪氨酸激酶活性(IGFR-TKI)。该生化策略类似于EGFR-TKI药物如吉非替尼、埃罗替尼及其他，它们已被批准用于治疗肺癌、肝细胞癌和肾癌。本质上，IGFR-TKI竞争IGF-R的ATP结合位点并阻断受体过渡到磷酸化活性构象。最初的临床结果报告类似IGF-R mAbs观察到的副作用，尤其是高血糖症方面。因此，IGFR-TKI治疗似乎面临与IGF-R和INS-R系统之间串扰相同的问题。实际上，由于IGF-R、INS-R和IGN-R的ATP结合域几乎是相同的，且IGFR-TKI药物可能以同等或近似相等的亲和力结合每个受体种类，该作用可能不仅是由于串扰。