[发明专利]含有盐酸氢吗啡酮的口服持续释放药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有盐酸氢吗啡酮或盐酸羟考酮水合物的口服持续释放药物组合物，当口服给予一天一次或两次时，其可靠地呈现其主要药理学效果。

背景技术

用于调节药物的血液浓度的持续释放制剂在主要药理学效果和不良反应之间的分离、改善依从性(例如，通过改善延长的效力降低的剂量的数量)、医疗经济性等方面是高度有用的。关于这一点，已报道一些技术用于持续释放制剂。同时，由于呈现主要药理学效果的化合物具有多种化学性质，已报道目的在于适应这些化合物的多样性的配制持续释放制剂的一些技术(参见例如，专利文献1和2)，虽然这些技术仍不足。

麻醉止痛药氢吗啡酮(参见例如，非专利文献1)具有有效的止痛效果，当口服给予后，呈现的止痛效果是羟考酮强度的3.5倍和是吗啡强度的5倍，并且作为注射剂时，是吗啡强度的8倍。此外，可将该药物给予对于服用提高剂量的现有药物具有困难的患者。出于这些原因，药物在全世界广泛使用并且也使用了很长的时间。与吗啡相比，已知氢吗啡酮和另一种麻醉止痛药羟考酮在阿片样物质-特异性不良反应(便秘、恶心或呕吐、痒、嗜眠、呼吸抑制等)方面高度耐受。已知羟考酮通过细胞色素CYP450(CYP3A4或CYP2D6)经历代谢，因此需要小心其与抑制CYP3A4或CYP2D6的药物的组合使用。另一方面，比起羟考酮、芬太尼和吗啡，氢吗啡酮较少抑制细胞色素CYP450(CYP3A4或CYP2D6)，有利地，不太可能与通过CYP代谢的药物相互作用。此外，其代谢物不具有止痛效果。因此，氢吗啡酮具有以下优点：例如，比起吗啡，该药物可以更安全地使用，即使对于肾功能劣化的患者，肾作为排泄路径起作用；该药物不呈现组胺释放作用；和比起吗啡，该药物具有较少的不良反应(痒)。

在癌症治疗中，疼痛管理对于改善患者的QOL非常重要，并且还组成治疗的显著部分。氢吗啡酮或羟考酮在阿片样物质交替中为典型的海外使用的药物用于癌症疼痛，并且可能作为标准药物来控制患者的疼痛做出大的贡献。

总的来说，在用于口服给予的持续释放制剂的设计中的问题是当由于在上胃肠道中食物的存在、胃肠活动性等等引起的机械应力使持续释放制剂塌陷时，药物的剂量倾泻(参见专利文献3)。氢吗啡酮或羟考酮为碱性化合物和高度水溶性药物，因此容易可溶于中性含水溶液中，例如中性缓冲液。然而，麻醉止痛药的剂量倾泻，具有在一些情况下变为致命的不良反应的风险。剂量倾泻问题的解决方案为麻醉止痛药的持续释放制剂的决定性问题。根据研究结果，发现Palladone(R)(先前已知的麻醉止痛药氢吗啡酮的持续释放制剂)当与醇共同服用时，引起由于持续释放制剂的破坏引起的剂量倾泻(参见例如，非专利文献2)。因此，美国食品药品管理局(FDA)要求从市场撤回Palladone(R)的持续释放胶囊(参见2005年7月13日的FDA综合报道)。FDA进一步警告患者当Palladone(R)与醇饮料共同服用可能招致致死的结果。针对该背景，需要含有麻醉止痛药(例如氢吗啡酮或羟考酮)作为主要药学活性成分的醇-抗性持续释放制剂(持续释放药物组合物)，而没有可能的剂量倾泻。

引用列表

非专利文献

非专利文献1：Expert Opin. Pharmacother.，2010，11(7)，1207-1214

非专利文献2：Drug Development and Industrial Pharmacy(药物开发和工业药剂学)，33：1101-1111，2007

专利文献

专利文献1：日本专利申请公布号2006/507216

专利文献2：日本专利申请公布号2004/518676

专利文献3：国际公布号WO 2011-102504

发明概述

技术问题

本发明的一个目的是提供一种用于口服给予的持续释放药物组合物，所述组合物含有盐酸氢吗啡酮或盐酸羟考酮水合物作为主要药学活性成分，其避免由机械应力和醇的存在引起的药物的剂量倾泻，当口服给予一天一次或两次时，可靠地呈现其主要药理学效果，并且具有优良的稳定性。

解决问题的方案