[发明专利]作为TRPA1拮抗剂用于治疗呼吸系统疾病的[3-杂芳基-2-三氟甲基-丙基]-哌啶-1-基或-吗啉-4-基化合物

说明书

发明领域

本发明涉及用于治疗和/或预防哺乳动物中炎性疾病或病症的有机化合物，并且尤其是涉及取代的氨基甲酸酯化合物、它们的制造、含有它们的药物组合物和它们作为瞬时受体电位(TRP)通道拮抗剂的用途。

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发明背景

TRP通道是一类在多种人(或其它动物)细胞类型的质膜上发现的离子通道。存在至少28种已知的人TRP通道，基于序列同源性和功能，其分成很多家族或组。TRPA1是非选择性阳离子传导通道，其通过钠、钾和钙流调节膜电位。已经显示TRPA1在人背根神经节神经元和外周感觉神经中高度表达。在人中，TRPA1被很多反应性化合物比如丙烯醛，异硫氰酸烯丙酯，臭氧以及非反应性化合物比如烟碱和薄荷醇激活并且因此被认为充当‘化学传感器’。许多已知TRPA1激动剂是在人和其它动物中引起疼痛，刺激和神经原性感染的刺激物。因此，将预期TRPA1拮抗剂或阻断TRPA1通道激活剂的生物学效应的试剂在疾病比如哮喘及其恶化，久咳和相关疾病的治疗中会是有用的，以及在急性和慢性疼痛的治疗中是有用的。近来，也已经表明，组织损伤和氧化应激的产物，例如4-羟基壬烯醛和相关化合物激活TRPA1通道。该发现提供了小分子TRPA1拮抗剂在与组织损伤、氧化应激和支气管平滑肌收缩相关的疾病比如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、职业性哮喘和病毒引起的肺部炎症的治疗中的功效的另外的理论基础。

发明概述

本发明提供式(I)的化合物：

其中：

X是-CH₂-或氧；并且

R1是苯并咪唑基，被卤素取代的苯并咪唑环，苯并唑基，被卤素取代的苯并唑环，未取代的5-元杂芳环或被卤代-苯基、甲基-吡啶基或卤代-吡啶基取代的5-元杂芳环，

或其药用盐。

本发明还提供包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物的方法和制备所述化合物的方法。

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发明详述

除非另有说明，用于本说明书和权利要求书的以下具体术语和措辞定义如下：

术语“部分”是指原子或化学键合的原子的基团，其通过一个或多个化学键连接于另一原子或分子，从而形成分子的部分。例如，式I的R变量是指通过共价键连接于式I的核心结构的部分。

关于具有一个或多个氢原子的特定部分，术语“取代的”是指该部分的至少一个氢原子被另一个取代基或部分替代的事实。例如，术语“被卤素取代的低级烷基”是指低级烷基(如下文定义)的一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子替代的事实(例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基等)。

术语“烷基”是指具有1至20个碳原子的脂肪族直链或支链饱和烃部分。在特定实施方案中烷基具有1至10个碳原子。

术语“低级烷基”是指具有1至7个碳原子的烷基部分。在特定实施方案中，低级烷基具有1至4个碳原子并且在其他特定实施方案中，低级烷基具有1至3个碳原子。低级烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。

“芳基”意为具有单-、双-或三环芳环的单价环芳烃部分。芳基可以任选地如上文所定义的被取代。芳基部分的实例包括，但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、薁基、氧基二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫醚基、二苯基磺酰基、二苯基异丙亚基、苯并二烷基、苯并呋喃基、苯并二氧基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并嗪基、苯并嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基等，包括它们的部分氢化衍生物，各自任选地被取代。

术语“杂芳基”表示5至12个环原子的单价芳族杂环单-或双环环体系，其包含选自N、O和S的1，2，3或4个杂原子，剩余的环原子是碳。杂芳基部分的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂基、二氮杂基、异唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。