[发明专利]包含醋酸乌利司他的共微粉化产物

说明书

本发明涉及一种共微粉化产物，其包括选自由醋酸乌利司他、醋酸乌利司他代谢物及其混合物组成的群组的活性成分，以及药物学上可接受的固体表面活性剂。本发明还涉及一种包括所述共微粉化产物的药物组合物及其治疗用途。

技术领域

本发明涉及醋酸乌利司他(ulipristal acetate)的一种新盖伦剂型(galenicform)，更具体地说，涉及一种共微粉化(co-micronization)产物，以及涉及一种含有所述盖伦剂型的药物组合物。

背景技术

醋酸乌利司他(简称为UPA)对应于17α-乙酰氧基-11β-[4-(N,N-二甲基氨基)-苯基]-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(IUPAC命名法)，且具有如下化学式：

其合成阐述于专利EP 0 422 100及专利申请EP 1 602 662等等。

醋酸乌利司他为一种合成的选择性孕酮受体调节剂。藉由其对孕酮受体的作用，醋酸乌利司他能够藉由抑制排卵或延迟排卵的方式发挥避孕作用。临床研究表明，当醋酸乌利司他在发生无保护性交或弱保护性交后120小时内以30mg的单次剂量给药时，可防止意外怀孕(Glasier等人,Lancet.2010,375(9714):555-62；Fine等人,Obstet Gynecol,2010,115:257-63)。醋酸乌利司他因此被批准作为紧急避孕药，并以商品名称在欧洲进行销售。

现有技术中已提出了醋酸乌利司他的其他治疗应用。最近的临床试验表明，长期给药醋酸乌利司他(以每天5毫克或10毫克的剂量)可显著减少与子宫肌瘤相关的症状，并提供比参考治疗(即醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate))的治疗益处更大的治疗益处(Donnez等人,N Engl J Med.2012；366(5):421-32)。基于这些临床试验，欧洲药品管理局(EMEA)于2012年2月批准将专利药(5毫克醋酸乌利司他)用于手术前治疗与子宫肌瘤相关的症状。

目前销售的药物组合物包含微粉化形式的醋酸乌利司他。

专利药以无包衣片剂形式提供，其包含5毫克微粉化的醋酸乌利司他以及如下赋形剂：微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、滑石及硬脂酸镁。

就其本身而言，以无包衣片剂形式提供，其包含30毫克微粉化的醋酸乌利司他以及如下赋形剂：乳糖一水合物、聚维酮K30、交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁。

其他药物组合物已描述于国际专利申请WO 2010/066749中。

开发适合用于醋酸乌利司他给药的新盖伦剂型，仍然是醋酸乌利司他的治疗用途及避孕用途所面临的一大挑战。

在此方面，目前需要一种含醋酸乌利司他且具有适当的释放性质及适当的生物利用度的新药物制剂。

发明内容

本发明的主题是一种共微粉化产物，其包括(i)选自由醋酸乌利司他、醋酸乌利司他的代谢物、及其混合物组成的群组的活性成分，以及(ii)药物学上可接受的固体表面活性剂。

在某些实施方案中，本发明的共微粉化产物具有以下特征中的一种或多种：

-活性成分与表面活性剂之间的重量比范围为0.1-10，优选为0.5-4；

-表面活性剂选自C₈-C₂₀烷基硫酸盐及其混合物，优选为十二烷基硫酸钠；

-活性成分选自由以下组成的群组：醋酸乌利司他、17α-乙酰氧基-11β-(4-N-甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮、17α-乙酰氧基-11β-(4-氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮及其混合物，和/或