[发明专利]包含氢吗啡酮和纳洛酮的药物组合物

说明书

相关申请的交叉引用

根据35 U.S.C.§119(e)，本申请要求于2012年11月9日提交的临时专利申请S.N.61/796,390的权益，其内容通过引用并入本文。

发明背景

技术领域

在其一个方面，本发明涉及包含氢吗啡酮或其可药用盐以及纳洛酮或其可药用盐的延长释放药物剂型(prolonged release pharmaceutical dosage form)。在其另一个方面，本发明涉及这种延长释放药物剂型用于治疗人类的用途。

现有技术的描述

延长释放药物剂型是医疗从业者的工具库中用于治疗疾病的重要工具。与立即释放药物剂型(immediate release pharmaceutical dosage form)相比，一般归于延长释放药物剂型的常规益处之一包括由于降低施用频率而提高的患者依从性。

有多种技术可用于获得延长释放剂型。可通过所谓的延长释放基质系统、延长释放包衣、渗透剂型、多层剂型等来表现延长释放性质。

当开发延长释放制剂时，通常需要相对于所涉药物活性剂的物理化学性质和生理学性质来选择各自的制剂技术。对于制剂专家来说，这意味着大量的工作。当剂型包含诸如阿片样激动剂(理论上其可被滥用，即，不用于药用目的)的药物活性剂时，这将更是如此。

因此，对包含作为药物活性剂的阿片样镇痛剂的药物剂型有着持续的兴趣，所述药物剂型提供延长释放性质并考虑了阿片样物质被滥用的可能性。

国际公布号WO 2011/141488[Danagher等(Danagher)]教导了包含氢吗啡酮和纳洛酮的药物组合物。虽然Danagher中所公开的制剂代表本领域中的重要进步，但是仍然存在改善的空间。特别地，存在对Danagher中所举例说明的药物组合物的一些特定实施方案之稳定性和溶出性质之一或两者的改善空间。

发明内容

本发明的一个目的是提供新的延长释放药物剂型。

因此，在其一个方面，本发明提供了包含多个有包衣的珠的延长释放药物剂型，每个所述有包衣的珠包含：

(a)颗粒；

(b)包被在所述颗粒上的第一层，所述第一层包含：(i)氢吗啡酮或其可药用盐，(ii)纳洛酮或其可药用盐，(iii)抗氧化化合物和(iii)螯合化合物；以及

(c)包被在第一层上的第二层，所述第二层包含延长释放剂。

在其另一个方面，本发明提供了有包衣的珠，其包含：

(a)颗粒；

(b)包被在所述颗粒上的第一层，所述第一层包含：(i)氢吗啡酮或其可药用盐，(ii)纳洛酮或其可药用盐，(iii)抗氧化化合物和(iii)螯合化合物；以及

(c)包被在第一层上的第二层，所述第二层包含延长释放剂。

在其另一个方面，本发明提供了包含置于羟丙基甲基纤维素胶囊中的多个有包衣的珠的延长释放药物剂型，每个所述有包衣的珠包含：

(a)颗粒；

(b)包被在所述颗粒上的第一层，所述第一层包含：(i)盐酸氢吗啡酮，(ii)盐酸纳洛酮，(iii)抗氧化化合物和(iii)螯合化合物，其中(i)和(ii)以约2∶1的重量比存在；

(c)包被在第一层上的第二层，所述第二层包含乙基纤维素；以及

(d)包被在第二层上的第三层，所述第三层包含聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。

在其又一个方面，本发明涉及抗氧化剂(例如焦亚硫酸钠)与螯合剂(例如乙二硝基四乙酸二钠盐二水合物)的组合用于改善延长释放剂型的稳定性和/或溶出性质的用途，所述延长释放剂型包含(i)氢吗啡酮或其可药用盐和(ii)纳洛酮或其可药用盐。

本发明人已经发现抗氧化剂(例如焦亚硫酸钠)与螯合剂(例如乙二硝基四乙酸二钠盐二水合物)的组合可用于改善延长释放剂型的稳定性和/或溶出性质(或溶出谱(dissolution profile)-这些术语在全文中可互换地使用)的用途，所述延长释放剂型包含(i)氢吗啡酮或其可药用盐和(ii)纳洛酮或其可药用盐。虽然以下举例说明的实施方案集中在这种有包衣的珠形式的延长释放剂型，但是认为在其他剂型(例如Danagher中所述的那些)中也可见到稳定性和/或溶出性质的改善。因此，认为在包含(i)氢吗啡酮或其可药用盐和(ii)纳洛酮或其可药用盐型作为活性成分的其他剂型(例如基质剂型等)中也可见到稳定性和/或溶出性质的改善。改善剂型稳定性的非限制实例包括改善剂型的24个月保质期(shelf life)稳定性。