[发明专利]用于癌症和其它疾病的医学成像的靶向缓激肽受体B1的组合物

说明书

用在体内适合成像和/或放疗的放射性同位素对缓激肽B1受体(B1R)靶向肽和化合物进行标记。所述放射标记肽和化合物可以用于表达或过度表达B1R的组织的成像，和/或用于治疗其中B1R被表达或过度表达的疾病或病症，包括癌症。

技术领域

本发明涉及医学成像和放疗领域，特别是涉及包含放射性同位素标记 的肽和非肽类化合物的组合物，该组合物用于表达缓激肽B1受体的组织 和癌症的成像。

背景技术

缓激肽B1和B2受体(B1R和B2R)是G蛋白-偶联受体(GPCRs)，早 已公知其在疼痛和炎症通路中具有重要的作用(Campos等,TRENDS in Pharmacological Sciences 2006,27:646－651；Calixto等,British Journal of Pharmacology 2004,143:803－818)。所述肽类，缓激肽(BK； Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg[SEQ ID NO:5])和胰激肽 (Lys-BK；Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg[SEQ ID NO:6])， 通过激肽原的酶促裂解产生，作为构成性表达的并且广泛分布的B2R的内 源性激动剂(Leeb-Lundberg等,Pharmacological Reviews 2005,57:27－ 77)。通过羧肽酶N除去BK和胰激肽的C-末端Arg能够分别生成 [des-Arg⁹]BK和[des-Arg¹⁰]胰激肽，它们是可诱导的B1R的天然激动剂(Leeb-Lundberg等,ibid.)。

B1R已知与各种类型的下列疾病有关：疼痛和炎性综合征(Calixto等, BritishJournal of Pharmacology,2004,143:803－818)、心血管炎性病症例 如内毒素休克、动脉粥样硬化疾病和心肌缺血(McLean等,Cardiovascular Research,2000,48:194－210)以及各种癌症(Molina等，Breast Cancer Research and Treatment 2009,118:499－510；Taub等，Cancer Research 2003,63:2037－2041；Chee等，Biological Chemistry 2008,389:1225－ 1233；Yang等,Journal of Cellular Biochemistry 2010,109:82－92；Raidoo等,Immunopharmacology 1999,43:255－263；Wu等,International Journal of Cancer2002,98:29－35)。

受体可以是各种体内成像技术的有用的靶点(参见，Mankoff等, Journal ofNuclear Medicine,2008,49:149S－163S)。然而，受体成像具有 一定的挑战性。例如，受体成像探针需要具备较高的比活度，以便于这些 化合物可以以较低的量使用也可以提供成像信号，从而避免使得受体饱和。 因此，技术例如正电子放射断层扫描(PET)和单光子放射计算机断层显像 (SPECT)优选用于受体的分子成像，因为这些技术采用了放射性核素，可以使用纳摩尔到兆摩尔量的成像探针生成图像。但是，即使使用如PET和 SPECT的技术，成像探针具备足够低的非特异性结合也是非常重要的，这 样可以避免干扰靶点部位的可视化，另外其清除率应该既要足够慢以允许 靶点部位的吸收但是也要足够快以允许在干扰未结合的探针的情况下使得 摄取可视化。