[发明专利]苯达莫司汀衍生物及其使用方法

说明书

本发明涉及苯达莫司汀酯和苯达莫司汀酰胺以及它们用于治疗癌症的用途：(I)其中R1是C6‑C24烷基或聚乙二醇；并且(II)其中R2是C1‑C24亚烷基；并且R3是‑COOC1‑3烷基；或者R2‑R3是C1‑C24烷基；或其药用可接受的盐形式

相关申请的交叉参考

本申请要求2012年11月12号提交的美国临时申请号61/725,213和2013年3月12号提交的美国临时申请号61/776,951的权益，所述申请的整体通过参考并入本文中。

技术领域

本发明涉及用于治疗癌症的苯达莫司汀的酯和酰胺。

背景技术

苯达莫司汀即4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸：

作为盐酸盐在RIBOMUSTIN和TREANDA的商品名下市售，并且是已经成功用于治疗如下疾病的化合物：血癌例如慢性淋巴细胞性白血病，霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤。这些产品作为静脉内输注液进行施用。

然而，苯达莫司汀治疗固体肿瘤的用途被该化合物在水性环境中的化学不稳定性所限制。的确，已报道苯达莫司汀在体内具有仅约6-10分钟的半衰期。结果，苯达莫司汀的循环水平没有维持足够长的时间，以使得苯达莫司汀到达循环系统外的肿瘤。需要增加苯达莫司汀循环时间的方法。

发明内容

本发明涉及式I的化合物或其药用可接受的盐形式：

其中R₁是C₆-C₂₄烷基或聚乙二醇。还描述了使用式I的化合物治疗固体和非固体癌瘤的方法。

本发明还涉及式IA的化合物或其药用可接受的盐形式用于治疗固体和非固体癌瘤的用途：

其中R是C₁-C₂₄烷基或聚乙二醇。

本发明还涉及式II的化合物或其药用可接受的盐形式：

其中R₂是C₁-C₂₄亚烷基；并且R₃是-COOC_1-3烷基；或者R₂-R₃是C₁-C₂₄烷基。使用式II的化合物治疗固体和非固体癌瘤的方法。

包含式I或IA的化合物的纳米粒子和包含这些纳米粒子的冻干组合物也在本发明的范围内。

附图说明

图1示出了CD-1小鼠中本发明特定实施方式的血浆水平，以3mg/kg静脉注射给药，在3％DMSO、30％Solutol、100μL中。

图2示出了苯达莫司汀盐酸盐和本发明的特定实施方式对具有MDA-MB-231移植瘤的小鼠的肿瘤体积的影响。

图3示出了在使用本发明的特定实施方式治疗MDA-MB-231乳腺肿瘤S9后随时间观察到的苯达莫司汀的量。

图4示出了在使用本发明的特定实施方式治疗H460非小细胞肺肿瘤S9后随时间观察到的苯达莫司汀的量。

图5示出了使用不同的制剂在大鼠中给药本发明的一个实施方式后，大鼠中苯达莫司汀的血浆水平。

图6示出了使用不同的制剂在大鼠中给药本发明的一个实施方式后，大鼠中所述实施方式的血浆水平。