[发明专利]三唑并吡嗪

说明书

本发明涉及通式(I)的化合物，

其中基团R¹至R³具有权利要求书及说明书中给定的含义。本发明的化合物适于治疗特征为过度或异常细胞增殖的疾病。本发明还涉及含有所述化合物的药物制剂，及其作为药物的用途。本发明的化合物为BRD4抑制剂。

发明背景

组蛋白乙酰化最通常与基因转录的活化相关，这是因为该修饰通过改变静电而使DNA与组蛋白八聚体的相互作用松弛。除此物理改变外，具体蛋白质结合至组蛋白内的乙酰化赖氨酸残基以读取表观遗传密码。溴结构域通常但非排他性地结合至组蛋白背景下的乙酰化赖氨酸残基的蛋白质内的较小(约110个氨基酸)的不同结构域。已知存在约50种蛋白质的家族含有溴结构域，且其在细胞内具有多种功能。

含有溴结构域的蛋白质的BET家族包含4种蛋白质(BRD2、BRD3、BRD4及BRD-T)，所述蛋白质含有能够结合至两个紧密接近的乙酰化赖氨酸残基的串联溴结构域，从而增加相互作用的特异性。最近研究已确立在癌症中靶向BRD4的令人信服的理论。BRD4在进入细胞周期的G1期期间保持结合至表达基因的反转录起始位点，且用以补充正性转录延伸因子复合体(P-TEFb)，从而使得生长促进基因的表达增加(Yang及Zhou，Mol.Cell.Biol.28，967，2008)。重要地，已在侵袭形式的人类鳞状细胞癌中鉴定BRD4为重现t(15；19)染色体易位的组成部分(FrenCH等人，Cancer Res.63，304，2003)。所述易位表达BRD4的串联N-末端溴结构域，其与NUT(睾丸中核蛋白)蛋白呈框内嵌合体形式，从而在遗传上定义所谓的NUT中线癌(NMC)。在源于患者的NMC细胞系中的功能研究已验证BRD4-NUT肿瘤蛋白在维持所述恶性细胞的增殖及分化障碍中的基本作用。此外，已在遗传上定义的AML小鼠模型中鉴定BRD4为至关重要的敏感性决定因素(Zuber等人，Nature 2011478(7370):524-8)。抑制BRD4在活体外及活体内产生强健的抗白血病效应，伴有末端骨髓样分化。有趣地，对BRD4的抑制在众多经检验小鼠及人类白血病细胞系中引起MYC下调，从而指示小分子BRD4抑制剂可在一系列AML亚型中提供抑制MYC路径的方式。

最后，亦已报导，BET家族的其他家族成员在细胞周期的控制或执行方面中具有某一功能，且已显示其在细胞分裂期间保留在与染色体的复合体中，从而表明其在维持表观遗传记忆中的作用(Leroy等人，Mol.Cell.2008 30(1):51-60)。

溴结构域抑制剂的实例为公开于WO₂011/054553中的苯二氮卓衍生物及公开于WO₂011/054846中的咪唑并[4,5]喹啉衍生物。

因此，本领域需要提供可用于预防和/或治疗特征为细胞增殖过度或异常的疾病(例如癌症)的BRD4抑制剂。

发明概述

本发明涉及式(I)的化合物，

其中，

R¹为-C_1-3烷基或-C_1-3卤烷基；

R²选自-NHR⁴、-C_1-5烷基、-C_1-5卤烷基、卤素及-S-C_1-3烷基；

R³为5-12元杂芳基，该基团为-X-R¹⁰取代且任选进一步经一或多个独立地选自R⁹的基团取代；

R⁴选自-C_1-5烷基及5-12元杂环烷基，该杂环烷基可任选经一或多个独立地选自R⁵的基团取代；

R⁵选自-C_1-5烷基、-C_1-5卤烷基及-C_1-3亚烷基-O-C_1-3烷基；