[发明专利]合成甲状腺激素类似物及其多形体的方法

权利要求书

1.一种合成方法，其包括：

(a)使R¹MgX或R¹Li与通式(I)化合物：

接触，以形成通式(II)化合物：

其中，R¹是异丙基或异丙烯基，X是卤素，R²是H或氨基保护基；以及

(b)当R¹为异丙烯基时在碱的存在下，或当R¹是异丙基时在氧化剂存在下，将通式(II)化合物转变为通式(III)化合物：

其中所述氧化剂为溴。

2.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括：(c)，如果存在的话，除去通式(III)化合物的氨基保护基R²，以形成6-(4-氨基-2,6-二氯苯氧基)-4-异丙基哒嗪-3(2H)-酮。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，通过使R¹MgX与通式(I)化合物接触来实施步骤(a)，其中R¹是异丙烯基，X是Br。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在THF中实施步骤(a)，THF与通式(I)化合物的体积重量比在7mL/g至15mL/g之间。

5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在路易斯酸存在下实施步骤(a)。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述路易斯酸是卤化锂。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(b)中所述的碱是金属氢氧化物。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述金属氢氧化物是氢氧化钾。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，通过使R¹MgX与通式(I)化合物接触来实施步骤(a)，其中R¹是异丙基，X是Cl。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，在THF中实施步骤(a)，THF与通式(I)化合物的体积重量比在7mL/g至30mL/g之间。

11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在氧化剂存在下，并且在酸的存在下实施步骤(b)。

12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R²是乙酰基或苯甲酰基。

13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，R²是苯甲酰基。

14.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括通过使3,6-二氯哒嗪与2,6-二氯-4-氨基苯酚接触以形成3,5-二氯-4-((6-氯哒嗪-3-基)氧基)苯胺、水解3,5-二氯-4-((6-氯哒嗪-3-基)氧基)苯胺以及在水解之前或之后保护3,5-二氯-4-((6-氯哒嗪-3-基)氧基)苯胺的氨基以形成通式(I)化合物来提供通式(I)化合物。

15.根据权利要求14所述的方法，其进一步包括在步骤(a)之前、在酸性溶液中、在80至100℃的温度下纯化通式(I)化合物。

16.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，在极性非质子溶剂中、在碱的存在下、在60至120℃的反应温度下使3,6-二氯哒嗪与2,6-二氯-4-氨基苯酚进行接触。

17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，所述极性非质子溶剂是二甲基乙酰胺，所述碱是Cs₂CO₃，所述反应温度为65℃。