[发明专利]合成甲状腺激素类似物及其多形体的方法

说明书

本发明公开了合成作为甲状腺激素类似物及其前药的哒嗪酮化合物的方法。根据本发明的优选的方法允许大规模制备具有高纯度的哒嗪酮化合物。在一些实施方式中，根据本发明的优选的方法还允许以高于之前用于制备这些化合物的方法的产率制备哒嗪酮化合物。本发明还公开了哒嗪酮化合物的形态。本发明进一步公开了用于治疗具有至少一种TRP突变的主体中抗甲状腺激素的方法。

相关申请

本申请要求2012年9月17日提交的美国临时申请61/702137和2013年3月15日提交的美国临时申请61/790432的优先权和权益，其全部内容通过引用并入本申请。

通过引用并入序列表

创建2013年9月16日、大小为4KB的文本文件“41245-522001WO_ST25.txt”的全部内容通过引用并入本申请。

背景技术

甲状腺激素对于正常的生长和发育以及维持代谢平衡至关重要(Paul M.Yen,Physiological reviews,Vol.81(3):pp.1097-1126(2001))。甲状腺激素的循环水平受到下丘脑/脑垂体/甲状腺(HPT)轴中的反馈机制的严格调节。导致甲状腺机能减退或甲状腺机能亢进的甲状腺机能障碍清楚地表明甲状腺激素对于心脏功能、体重、新陈代谢、代谢速率、体温、胆固醇、骨骼、肌肉和行为产生深远的影响。

甲状腺激素的生物活性受甲状腺激素受体(TRs或THRs)介导(M.A.Lazar,Endocrine Reviews,Vol.14:pp.348-399(1993))。TRs属于被称为核受体的总科。TRs与充当配体诱导型转录因子的维甲酸受体形成异二聚体。TRs具有配体结合结构域、DNA结合结构域和氨基末端结构域，并通过与DNA反应元件以及与多种细胞核共激活子和共抑制物的相互作用来调节基因表达。甲状腺激素受体是由两个单独的基因α和β衍生的。通过特异的RNA加工，这些不同的基因产物产生它们各自受体的多种形式。主要的甲状腺受体异构型为α1、α2、β1和β2。甲状腺激素受体α1、β1和β2结合甲状腺激素。已表明，甲状腺激素受体亚型对具体的生物反应的作用不同。近期的研究表明TRβ1在调节TRH(促甲状腺激素释放激素)和调节肝脏中的甲状腺激素行为方面发挥着重要作用。TRβ2在调节TSH(促甲状腺激素)方面发挥着重要作用(Abel et.al.,J.Clin.Invest.,Vol 104:pp. 291-300(1999))。TRβ1在调节心率方面发挥着重要作用(B.Gloss et.al.Endocrinology,Vol.142:pp.544-550(2001)；C.Johansson et.al.,Am.J.Physiol.,Vol.275:pp.R640-R646(1998))。

人们一直在为合成显示出增加的甲状腺激素受体β选择性和/或组织选择性作用的甲状腺激素类似物做出努力甲状腺激素甲状腺激素。这样的甲状腺激素模拟物可产生所需的体重、脂肪、胆固醇以及脂蛋白方面的降低，其降低了对下丘脑/脑垂体/甲状腺轴的心血管功能或正常功能的影响(参见，例如Joharapurkar et al.,J.Med.Chem.,2012,55(12),pp 5649–5675)。甲状腺激素类似物在保持甲状腺激素的有益效果的同时避免了甲状腺机能亢进症及甲状腺机能减退症的不良效果，对其进行的开发将为患有诸如肥胖、高血脂、高胆固醇血症、糖尿病的代谢性疾病和其他失调和疾病(例如脂肪肝和NASH、动脉硬化、心脑血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌、甲状腺疾病、甲状腺激素抵抗综合征和相关失调和疾病)的病人的治疗开辟新的路径。

本发明部分地提供合成甲状腺激素类似物例如哒嗪酮化合物及其前药的方法。合成甲状腺激素类似物及其前药的理想方法将例如提供高纯度和高产率的产品化合物。本发明的目的是提供这些所需特征的一种或多种。

发明内容