[发明专利]吩噻嗪衍生物及其治疗肺结核的用途

说明书

用于抗微生物剂的式(1)的三环衍生物，其中R₁可为烷基磺酸酯或磺酰胺基。所述衍生物可选地被取代，其中R₂为氢、卤素、取代的烷基、硫醚或乙酰基；Y可为N或C；X可为S、SO、SO₂、N、O、CH₂、C(O)、CO₂、NHCO，并且环B为6元、7元或8元环烷基环。所述三环衍生物，例如吩噻嗪衍生物，可用于治疗肺结核，尤其是药敏型和耐药型肺结核。本发明的衍生物可单独使用，或者与已知的抗结核药物例如乙硫异烟胺和乙胺丁醇联合使用，并且该组合可作为单一剂量给药，或作为两个分别的剂量给药。所述三环衍生物还可用于制造用于治疗肺结核的药物。

技术领域

本发明涉及吩噻嗪、吩噁嗪、吩嗪、吖啶、氧氮杂卓、二氮杂卓、氧杂蒽、噻吨的三环衍生物及其用途。

背景技术

已证实了吩噻嗪抗精神病药和抗组胺药丙氯拉嗪、氯丙嗪和普马嗪与多种抗微生物剂具有协同相互作用。在吩噻嗪的存在下，这些抗生素的最低抑菌浓度往往被浓缩至8,000倍。

还已知吩噻嗪通过抑制II型NADH:甲基萘醌氧化还原酶而增加结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)的NADH/NAD比。由此它们能增加细胞的还原态，并且能够与需要真菌硫醇(mycothiol)来活化的药物(例如异烟肼和乙硫异烟胺)协同作用。这些联合治疗有助于限制产生对抗微生物剂的抗药性。已证明了吩噻嗪(例如甲硫哒嗪)能有效抵抗结核分枝杆菌的多重和极端耐药型。

虽然吩噻嗪主要用作精神安定药物，但已证实了吩噻嗪广泛的生物活性。这些精神安定特性限制了这些药物在诸如肺结核的疾病中的抗菌效用，因为它们在杀分枝杆菌剂量下可引发不良的中枢神经系统(CNS)副作用。

因此，需要改良的吩噻嗪衍生物，该改良的吩噻嗪衍生物不出现或者出现最小的不良CNS副作用。

发明内容

根据本发明，提供了式(1)的三环衍生物，

其中R₁为烷基磺酸酯或磺酰胺基；R₂为氢、卤素、取代的烷基、硫醚或乙酰基；Y为N或C；X为S、SO、SO₂、N、O、CH₂、C(O)、CO₂、NHCO，并且环B为6元、7元或8元环烷基环。当(1)为吩噻嗪衍生物时，R₂不为氢。

在本发明的一个优选实施方式中，R₁为(CH₂)_nSO₃M，其中n＝1、2、3或4，并且M＝Na、K或H，或者R₁为SO₂Ar，其中Ar可选地被取代；R₂为H、Cl、Br、SMe、C(O)CH₃或CF₃；Y为N或C，并且X为S、SO、SO₂、N、O、CH₂、C(O)、CO₂、NHCO，并且环B为6元、7元或8元环烷基环。当R₁为SO₂Ar时，Ar上的取代基包括选自NO₂、NH₂、SO₃M、CO₂R的邻位和对位取代基，其中M＝Na、K或H，并且R＝烷基。

本发明的进一步特征提供了选自以下的三环衍生物：

本发明的另外的特征提供了选自以下的三环衍生物：