[发明专利]评价细胞因子对细胞色素P450的代谢能力产生的影响的方法和药剂的筛选方法

说明书

技术领域

本发明为评价细胞因子与细胞色素P450的相互作用的方法，例如涉及评价由细胞因子引起的细胞色素P450的药物代谢功能的诱导和衰减的方法。另外，本发明为与细胞因子相互作用的药剂的筛选方法。

背景技术

近年来，关于细胞因子已经进行了各种研究。

例如，炎症性的自身免疫疾病的患者的白介素的血药浓度高于健康人，细胞色素P450的代谢功能低于健康人，炎症时由于分泌至血中的细胞因子类而CYP3A4的代谢功能降低，因此药剂无法排泄，作为结果，显示出会引起严重的副作用(非专利文献1)。对这样的患者给予经受了细胞色素P450的代谢的药物(D1)时，估计该患者的代谢功能的降低程度来给予少于健康人的量。对于这样的患者组合使用阻碍白介素的受体那样的、与细胞因子相互作用的药剂(D2)(例如分子靶向药物)时，降低了的细胞色素P450的代谢功能恢复，药物(D1)的代谢得到促进。其结果，临床研究中示出药物(D1)的作用减弱化(非专利文献2)。出于这样的背景，分子靶向药物那样的药剂与经受了细胞色素P450的代谢的药物的介由细胞因子的相互作用的研究备受关注。

作为该方法之一，可以举出动物实验。然而，人与动物有种差，因此有无法准确地预测生物体内的反应的问题(非专利文献3)。此外，动物实验那样的体内(in vivo)的试验与体外(in vitro)系统相比，生产能力性能差。因此，有不适于同时评价大量化合物的药物的筛选的问题。

出于这样的背景，要求能够准确地预测生物体内的反应的基于in vitro的试验的评价法。另外，以白介素为代表的细胞因子类作为药物开发靶标也受到关注，近年来要求用于评价药剂与细胞因子的相互作用的in vitro系统。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1:Kenneth W.Renton著、“Cytochrome P450 Regulation and Drug Biotransformation During Inflammation and Infection”、Current Drug Metabolism、2004年5月、pp.235-243

非专利文献2:Leslie J.Dickmann,Sonal K.Patel,Dan A.Rock,Larry C.Wienkers,and J.Greg Slatter著、“Effects of Interleukin-6(IL-6)and an Anti-IL-6 Monoclonal Antibody on Drug-Metabolizing Enzymes in Human Hepatocyte Culture”、DRUG METABOLISM AND DISPOSITION 39、2011年、pp.1415-1422

非专利文献3:C Schmitt,B Kuhn1,X Zhang,AJ Kivitz3and S Grange著、“Disease-Drug-Drug Interaction Involving Tocilizumab and Simvastatin in Patients With Rheumatoid Arthritis”、Clinical pharmacology&Therapeutics、VOLUME 89 NUMBER 5、2011年5月、pp.735-740

发明内容

发明要解决的问题

作为in vitro的试验，非专利文献3中公开了使用人原代肝细胞的方法。然而，人原代肝细胞对于由供体的基因多态性、环境因素导致的药物动态基因的表达量及其诱导能力的批间差异大。此外，获得途径受到限制，因此成本高、操作困难。因此，存在难以使用多种细胞因子，以同一批的细胞一次性评价多个细胞色素P450、或者需要较大成本的问题。