[发明专利]抑制活化的T-细胞中IL-22表达的方法

说明书

发明领域

本发明涉及抑制活化和分化的人T-细胞中白介素-22表达的方法以及该方法中所用的药物组合物。

发明背景

磷酸二酯酶是在细胞中催化环AMP和/或环GMP分别水解成5-AMP和5-GMP的酶，因此它们对细胞调节cAMP或cGMP水平至关重要。在目前鉴定的11种磷酸二酯酶中，磷酸二酯酶(PDE)4、PDE7和PDE8是选择性作用于cAMP。PDE4是cAMP在免疫和炎性细胞例如中性粒细胞、巨噬细胞和T-淋巴细胞中表达的最重要调节剂(Z.Huang和J.A.Mancini,Current Med.Chem.13,2006,第3253-3262页)。由于cAMP是调节炎性应答的一个重要的第二信使，发现PDE4通过调节促炎细胞因子例如TNFα、IL-2、IFN-γ、GM-CSF和LTB4而调节炎性细胞的炎性应答。因此，抑制PDE4成为治疗炎性疾病例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、特应性皮炎、克隆病等的一个具有吸引力的靶标(M.D.Houslay等人,Drug Discovery Today 10(22),2005,第1503-1519页；N.Press&K.H.Banner,Progress in Medicinal Chemistry 47,2009,第37-74页)。由于特应性皮炎(AD)患者具有升高的PDE活性，PDE4抑制也成为AD的一种可行的治疗(Journal of Investigative Dermatology(1986),87(3),372-6；N.Ishii等人,J.Pharmacol.Exper.Ter.346,2013,第105-112页)。

PDE4基因家族至少由4种基因A、B、C和D组成，其具有高度的同源性(V.Boswell Smith和D.Spina,Curr.Opinion Investig.Drugs 6(11),2006,第1136-1141页)。这4种PDE4同种型在不同组织和细胞类型中差异表达。因此，PDE4B主要在单核细胞和中性粒细胞中表达，但在皮质和上皮细胞中不表达，而PDE4D在肺、皮质、小脑和T-细胞中表达(C.Kroegel和M.Foerster,Exp.Opinion Investig.Drugs 16(1),2007,第109-124页)。

很多PDE4抑制剂已经在炎性疾病、严重的哮喘、炎性肠病和COPD上研究它们的治疗效果。首先，茶碱是一种较弱的非选择性磷酸二酯酶抑制剂，用于治疗呼吸疾病，例如哮喘和COPD。然而，茶碱治疗会产生轻度和重度副作用，例如心律失常和惊厥，从而限制了茶碱的临床应用(Kroegel和Foerster,同上)。由于磷酸二酯酶4仍是抗炎治疗的一个具有吸引力的靶标，开发了数种更具选择性的PDE4抑制剂，并且在临床进行研究。由于剂量限制的副作用、严重的恶心和呕吐，临床开发的很多第一代PDE4抑制剂例如咯利普兰已停用。具有明显较少副作用的第二代PDE4抑制剂目前用于临床试验(Houslay,同上)。

表现出PDE4抑制活性的化合物被用作治疗剂，用于全身治疗炎性变应性疾病例如支气管哮喘、COPD、变应性鼻炎和肾炎；自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、多发性硬化、克隆病和系统性红斑狼疮；中枢神经系统疾病例如抑郁、遗忘症和痴呆；与心力衰竭、休克和脑血管疾病等引起的缺血回流相关的器官病；胰岛素抵抗性糖尿病；创伤；和其它其中炎症在疾病的病因或进程中发挥作用的疾病。

表现出PDE4抑制活性的化合物还可以有益于预防、治疗或改善多种皮肤疾病或病症，例如增生性和炎性皮肤障碍，并且特别是银屑病、表皮炎症、脱发、皮肤萎缩、类固醇诱导的皮肤萎缩、皮肤老化、光皮肤老化、痤疮、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、瘙痒症和湿疹。

发生银屑病的一个病因是活化的免疫细胞例如Th1和Th17细胞的皮肤渗透，所述的细胞表达细胞因子，其在银屑病斑块中诱导自身永久存在的炎性循环。特别是，细胞因子TNFα、IL-17和IL-22表现出对银屑病发生和进程至关重要。使用已经活化和分化成Th1/Th17表型的人外周血T-细胞的体外分析被开发用于评价试验化合物的抗炎作用，通过测量它们对细胞因子表达的作用。