[发明专利]用于免疫疗法的组合物和方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请是非临时申请，要求于2012年10月2日提交的美国临时申请序列号61/709,072的优先权，其内容并入本申请以作参考。

序列表

本申请包含于2013年9月30日创建的序列表；文件呈ASCII格式，被命名为3314040AWO_Sequence Listing_ST25.txt且大小为27.5kb。序列表文件在此以其整体并入本申请以作参考。

背景技术

前列腺癌是在美国男性中最频见的癌症并且是每年近31,000例死亡的成因。当早期被确诊时，癌症能够通过手术或放疗被有效地治疗。术后的残留疾病需要放疗和/或激素疗法，其可以防止肿瘤进展和转移。目前，没有对于激素难治性的转移性前列腺癌的有效治疗。免疫疗法是原则上提供用于这些癌症的治疗的靶向疗法。

利用基因修饰自体T细胞的靶向T细胞疗法开始表现出在黑色素瘤和惰性B细胞恶性肿瘤中的治疗效力的证据。当前的T细胞工程策略通过转导T细胞受体(TCR)或嵌合抗原受体(CAR)使患者T细胞重定位于肿瘤抗原。但是，该引起有效免疫反应的新发现的能力，给出了将免疫攻击局限于肿瘤且避免针对可表达目标抗原的正常组织的反应的需求。因此，真正的(truly)肿瘤限制性抗原的有限可及性往往使达到高度特异性靶向受阻。在妨碍达到高度特异性靶向的限制中是真正的肿瘤限制性抗原的有限可及性。因此，迫切需要治疗瘤形成(neoplasia)的新方法。

发明内容

本发明大体提供免疫应答细胞，上述免疫应答细胞包括T细胞和自然杀伤(NK)细胞，其表达具有免疫细胞激活活性的抗原结合受体(例如，CAR或TCR)和嵌合共刺激受体(CCR)，还提供使用其用于治疗瘤形成、传染病和其他病理学的方法。

在一方面，本发明提供分离的免疫应答细胞，其具有以低亲和力与第一抗原结合(其中该结合激活免疫应答细胞)的抗原识别受体以及与第二抗原结合并刺激免疫应答细胞的嵌合共刺激受体(CCR)。

在另一方面，本发明提供诱导受试者中的肿瘤细胞死亡的方法，该方法包括施用有效量的免疫应答细胞，所述免疫应答细胞包括以低亲和力与第一抗原结合(其中该结合激活免疫应答细胞)的抗原识别受体以及与第二抗原结合并刺激免疫应答细胞的嵌合共刺激受体(CCR)，从而在受试者中诱导肿瘤细胞死亡。

在又一方面，本发明提供治疗或预防受试者中的瘤形成的方法，该方法包括施用有效量的免疫应答细胞，所述免疫应答细胞包括以低亲和力与第一抗原结合(其中该结合激活免疫应答细胞)的抗原识别受体以及与第二抗原结合并刺激免疫应答细胞的嵌合共刺激受体(CCR)，从而治疗或预防受试者中的瘤形成。

在又一方面，本发明提供治疗有需要的受试者中的前列腺癌的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的T细胞，该T细胞包括以低亲和力与PSCA或CD 19结合(其中该结合激活免疫应答细胞)的抗原识别受体以及与PSMA结合并刺激免疫应答细胞的嵌合共刺激受体(CCR)，从而治疗受试者中的前列腺癌。

在又一方面，本发明提供制备抗原特异性的免疫应答细胞的方法，该方法包括向免疫应答细胞引入编码嵌合共刺激受体(CCR)的核酸序列，其中该嵌合共刺激受体具有与刺激免疫应答细胞的细胞内信号转导域(intracellular signaling domain)结合的抗原结合域，其中该免疫应答细胞具有以低亲和力与第一抗原结合(其中该结合激活免疫应答细胞)的抗原识别受体。

在相关方面，本发明提供药物组合物，其包括在药学可接受赋形剂中的有效量的本发明免疫应答细胞(例如，用于治疗瘤形成的药物组合物中的肿瘤抗原特异性T细胞)。

在另一方面，本发明提供用于治疗瘤形成、病原体感染、自身免疫性疾病或同种异体移植的试剂盒，该试剂盒包含这样的免疫应答细胞，其中免疫应答细胞具有与第一抗原结合并激活免疫应答细胞的抗原识别受体，以及与第二病毒抗原结合并刺激免疫应答细胞的嵌合共刺激受体(CCR)。该试剂盒还可包括使用免疫应答细胞来治疗具有瘤形成、病原体感染、自身免疫性疾病或同种异体移植的受试者的书面说明。