[发明专利]用于制备MK-7类型的维生素K2的方法

权利要求书

1.一种用于制备由式(I)表示的MK-7类型的维生素K₂的方法，

所述方法包括下列步骤：

(a)在强的有机金属碱存在下，将从式(II)的单异戊二烯基甲萘氢醌衍生物的苯基砜原位产生的α-磺酰基碳负离子与作为烷基化剂的式(VII)的六异戊二烯基卤化物进行反应，以得到式(VIII)的甲萘氢醌的苯磺酰基衍生物，

其中R₁表示乙基，并且其中所述式(II)的单异戊二烯基甲萘氢醌衍生物的苯基砜为结晶形式，

其中

X表示卤素，

Z’和Z”中的一个是H并且另一个是苯磺酰基-SO₂Ph；

其中R₁、Z’和Z”具有上面定义的含义，

(b)通过还原消除从式(VIII)的甲萘氢醌衍生物除去苯磺酰基，以得到式(IX)的甲萘氢醌衍生物

其中R₁具有上面定义的含义；

(c)对式(IX)的甲萘氢醌衍生物进行氧化脱酯，以得到式(I)的粗品甲萘醌化合物

(d)任选地，对式(I)的粗品甲萘醌化合物进行纯化，以得到纯的MK-7；

其中所述式(VII)的六异戊二烯基卤化物在包含下列步骤的方法中获得：

(i)在强碱存在下，将式(III)和(IV)的两种三异戊二烯基单元烷基化，以得到式(V)的化合物，

其中：

如果Y’和Y”中的一个表示苯磺酰基-SO₂Ph，则另一个Y’或Y”表示卤素原子，

其中Z’和Z”中的一个表示H并且另一个表示苯磺酰基-SO₂Ph，

(ii)从式(V)的化合物移除乙酰基，以得到式(VI)的六异戊二烯醇衍生物

其中Z’和Z”中的一个表示H并且另一个表示苯磺酰基-SO₂Ph，

(iii)将式(VI)的化合物与卤化剂反应，以得到式(VII)的苯磺酰基-六异戊二烯基卤化物，

其中

X表示卤素，并且

Z’和Z”具有上面为式(VI)所定义的含义。

2.权利要求1的方法，其特征在于，X表示溴。

3.权利要求1的方法，其特征在于，在极性非质子溶剂中利用碱金属六甲基二硅基胺基盐来产生所述α-磺酰基碳负离子。

4.权利要求3的方法，其特征在于，所述碱金属六甲基二硅基胺基盐为六甲基二硅基胺基钠。

5.权利要求3的方法，其特征在于，所述极性非质子溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺或其混合物。

6.前述权利要求任一项的方法，其特征在于，在作为催化剂的具有苯基膦类型的二齿配位体的碱金属(II)二卤化物络合物存在下，利用碱金属硼氢化物来实现所述还原消除，其中所述络合物的通式为[M{Ph₂P(CH₂)_nPPh₂X₂}]，其中n＝2-5，X＝Cl或Br，并且M＝Co、Ni或Pd。

7.权利要求1至5任一项的方法，其特征在于，在Pd(dppe)Cl₂络合物或Pd(dppp)Cl₂存在下，利用三乙基硼氢化锂来实现所述还原消除，其中dppe表示1,2-双(二苯基膦基)乙烷，dppp表示1,3-双(二苯基膦基)丙烷。

8.权利要求1至5任一项的方法，其特征在于，利用硝酸铈铵来实现所述氧化脱酯。

9.权利要求1至5任一项的方法，其特征在于，所述式(II)的单异戊二烯基甲萘氢醌衍生物的苯基砜通过在反应步骤(a)之前结晶而进行纯化。