[发明专利]用于制备MK-7类型的维生素K2的方法

说明书

本发明涉及一种用于制备MK‑7类型的维生素K₂的方法，所述方法的特征在于遵照“1+6”合成策略将“全反式”构型的六异戊二烯基链附连到甲萘氢醌的单异戊二烯基衍生物。根据本发明，将从式(II)的受保护的单异戊二烯基甲萘氢醌原位产生的α‑磺酰基碳负离子与式(VII)的六异戊二烯基卤化物在烷基化反应中进行反应，其中R₁表示C_1‑3烷基，并且其中X表示卤素原子，优选为溴，Z’和Z”两者表示H，或者Z’和Z”中的一个表示H并且另一个表示苯磺酰基‑SO₂Ph。通过在烷基化反应中偶联两种三异戊二烯基单元并且分离或不分离中间体来获得式(VII)的六异戊二烯基卤化物。

技术领域

本发明涉及用于制备MK-7类型的维生素K₂的方法。

维生素K₂在血凝级联反应和骨骼增补中发挥重要作用。合成的 MK-7类型的维生素K₂可用于膳食增补剂中。

背景技术

K族维生素是结构相关的化合物，其共有2-甲基-1,4-萘醌环，但是在饱和度和附连的侧链的数目方面有差异。K族维生素具有两种天然的类维生素：在C-3位置处含有肌醇六磷酸钙镁残基的维生素K₁(也称为叶绿醌或植物甲萘醌)，以在C-3位置处具有多异戊二烯基侧链的甲萘醌结构为特征的维生素K₂(被称为甲基萘醌类或金合欢醌类)，以及许多容易脂溶和水溶的合成的衍生物例如维生素K₃(甲萘醌)。不同维生素K的分子结构由下面绘出的结构式表示：

甲基萘醌类(MK-n)在侧链中具有不同的异戊二烯单元数目(n＝1-13)。甲基萘醌类(MK-n)的不同生物活性和生物可利用性由侧链的链长和所述侧链中存在的不饱和键的数目造成[Chemistry of Natural Compound 2007,43(3),277-281]。

作为γ-羧化酶的辅因子，维生素K参与前体蛋白PIVKA中某些谷氨酸残基的翻译后γ-羧化。维生素K对于凝血因子II、VII、IX和X、骨钙蛋白、骨桥蛋白、骨粘连蛋白以及肾、胎盘和肺中的钙结合蛋白在适合水平下的生物合成及维持来说，是必需的。维生素K参与动物中的凝血级联反应，并且其存在对参与凝血体内平衡的血液凝结蛋白的正确合成来说是必不可少的。它也有助于强壮骨骼的形成，防止骨质疏松的发生。维生素K还发挥抗细菌、抗真菌、抗炎和缓解疼痛的活性。最近，已证明维生素K₂可能显著影响动脉壁的状况和血液循环。

人类组织不产生维生素K。它存在于绿色植物例如绿叶蔬菜(菠菜、花椰菜、卷心菜、莴苣、绿茶)中。维生素K₂由细菌合成，因此它丰富存在于发酵食品例如乳酪、酸奶、泡菜中。肉也含有维生素K，并且MK-7大量(约10μg/g)存在于发酵的大豆种子中。由于维生素K由肠道细菌产生，因此人体通常被提供有足够量的这种维生素。然而，已发现，用磺胺类药物和抗生素长期治疗可能引起有益的肠道微生物菌群的缺乏或灭绝(维生素缺乏症或维生素缺少症)。

每日维生素K需求量通常约为2mg。个人饮食和生物可利用性是维持人体中维生素K的适合水平的关键参数。维生素K₁在人类中吸收不良(5-10％)，并且出于同样的原因，合成的MK-4类型的维生素 K₂被推荐以大的量和频繁的剂量给药。大量试验显示，所有维生素K 同系物的最高生物活性具有MK-7类型的维生素K₂：

MK-7类型的维生素K₂的特征在于比其他维生素K更好的生物可利用性和效能。它的特征还在于在小肠中的高吸收和在血清中的持续存在(长达3天)。即使是小的维生素MK-7每日剂量也足以为所有细胞和组织提供适合水平的维生素K依赖性酶和蛋白。由于参与钙代谢，维生素MK-7间接参与强壮骨骼的形成。与维生素K₁不同，它还影响动脉血管壁状况。