[发明专利]包含B-RAF抑制剂和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的药物组合以及其在治疗增生性疾病中的用途

说明书

发明领域

本发明涉及一种用于治疗增生性疾病的B-Raf激酶抑制剂和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的组合。本发明也涉及所述组合在治疗增生性疾病中的用途；所述药剂组合的药物组合物以及包括向罹患增生性疾病的受试者施用治疗有效量的所述组合的治疗所述受试者的方法。

发明背景

蛋白质激酶代表一大家族的在调控广泛多种细胞过程以及维持对细胞功能的控制方面起主要作用的蛋白质。已在许多疾病病况中观察到异常激酶活性，所述疾病病况包括良性和恶性增生性病症以及由免疫和神经系统的不当活化所致的疾病。

Ras-Raf-MEK-ERK信号传导路径自细胞表面受体向核传输信号，并且为细胞增殖和存活所必需。因为10-20％的人癌症具有致癌性Ras突变，并且许多人癌症具有活化的生长因子受体，所以这个路径是理想干预靶标。

丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf家族包括三个成员：C-Raf(或Raf-1)、B-Raf和A-Raf。已在约70％的黑素瘤、40％的乳头状甲状腺癌、30％的卵巢低级癌、以及10％的结肠直肠癌中鉴定出B-Raf的活化性等位基因。大多数B-Raf突变见于激酶结构域内，其中单一取代(V600E)占80％。突变的B-Raf蛋白通过使朝向MEK的激酶活性升高或通过使C-Raf活化来活化Raf-MEK-ERK路径。本组合疗法中的B-Raf抑制剂通过阻断这些癌细胞中的信号级联，并且最终诱导细胞停滞和/或死亡来抑制涉及B-Raf激酶的细胞过程。

组蛋白的可逆乙酰化是通过改变转录因子到达DNA的可及性来起作用的主要基因表达调控作用。在正常细胞中，组蛋白脱乙酰基酶(HDA)和组蛋白乙酰基转移酶一起控制组蛋白的乙酰化程度以维持平衡。抑制HDA会导致过乙酰化组蛋白累积，这会引起多种细胞响应。已研究组蛋白脱乙酰基酶抑制剂对癌细胞的治疗作用。组蛋白脱乙酰基酶抑制剂研究领域的新近发展已提供适于治疗增生性疾病的高度有效且稳定的活性化合物。

本发明是基于发现如果将用B-Raf抑制剂进行的治疗与用组蛋白脱乙酰基酶抑制剂进行的治疗组合，那么由抑制B-Raf所致的细胞周期抑制和细胞凋亡得以增强。组蛋白脱乙酰基酶抑制剂使黑素瘤细胞对B-Raf诱导的死亡敏感，甚至在先前获得对B-Raf抑制剂的抗性的细胞中也是如此。

发明概述

本发明涉及一种治疗组合，其包含适用于分开、同时或依序向有需要的受试者施用以治疗或预防增生性疾病的：(a)B-Raf抑制剂和(b)组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。

B-Raf抑制剂和它们用于治疗增生性疾病的用途在本领域中是已知的。威罗菲尼(Vemurafenib)(PLX4032)是一种由FDA核准用于治疗患有黑素瘤的，其肿瘤表达称为BRAF V600E的基因突变的患者的BRAF抑制剂。苯并咪唑基吡啶基醚公开于以引用的方式整体并入本文的美国专利7,482,367中，所述专利也公开适用于本发明组合中的B-Raf抑制剂。公开于以引用的方式整体并入本文的WO 2011/025927中的吡唑嘧啶是另一类别的适用于本发明组合的B-Raf抑制剂。

用于本发明组合的优选B-Raf抑制剂是式(I)化合物

组蛋白脱乙酰基酶抑制剂在本领域中也是已知的。所述化合物包括贝利司他(Belinostat)、帕比司他(Panobinostat)、曲古菌素A(Trichostatin A)、BL-1521、PX-118490、CUDC-101、普西司他(Pracinostat)、伏立诺他(Vorinostat)、ONO-4817、托舍多特(Tosedostat)、N-羟基-N′-3-吡啶基辛二酰胺(Pyroxamide)、巴马司他(Batimastat)、特诺司他(Tefinostat)和丁苯羟酸(Bufexamac)。

帕比司他是一种用于本发明组合中的格外适用的组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。帕比司他具有化学名称N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺，并且公开于公开的PCT专利申请WO02/22577中，所述专利申请据此以引用的方式整体并入本文。帕比司他具有化学式

发明详述

本发明涉及一种治疗组合，其包含用于分开、同时或依序施用的：(a)B-Raf抑制剂和(b)组蛋白脱乙酰基酶抑制剂。

本发明尤其涉及一种治疗组合，其包含：

(a)式(I)的B-Raf抑制剂

或其药学上可接受的盐，和