[发明专利]嘧啶二酮衍生物化合物的制剂

说明书

本公开涉及嘧啶二酮衍生物化合物的药物组合物及其制备和使用方法。本公开还涉及增强给予个体的药物组合物中嘧啶二酮衍生物化合物的生物利用度的方法和降低药物组合物中嘧啶二酮衍生物化合物的量同时在个体中实现相同的生物利用度的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年10月18日提交的序列号61/715,766的美国临时申请的优先权。所述临时申请的全文通过引用并入本申请。

技术领域

本公开涉及药物组合物和这类组合物的使用方法。

背景

嘧啶二酮衍生物是具有低溶解度和高渗透性的BCS II类型药物。水溶性差的药物的常见问题之一在于它们提供低的生物利用度和/或较高的生物利用度可变性，由于差的水溶性和低溶解导致。

形成不可溶化合物的可溶盐形式通常是增加药物在水性介质中的溶解度的方法，因此提高溶解速率并最终提高生物利用度。然而，在一些情况下，这类可溶盐还可能具有高的生物可变性(bio-variability)或者在最坏的情况下，药物的生物利用度根本没有提高。然而，嘧啶二酮衍生物的盐形式易于转化回游离酸形式，特别是在胃的酸性环境中，形成不能被容易地吸收的沉淀物。在暴露于水性介质后，盐经历溶解过程，其包括溶解固体颗粒，随后扩散溶解的药物。后者通常由扩散层环境控制。在扩散层内，盐可能被解离为非电离形式，其可达到过饱和，然后或者在盐颗粒的外表面上或者在介质主体中沉淀析出，防止盐的进一步溶解，因此导致具有高可变性的低生物利用度，通过降低活性药物成分(API)粒度和/或调节扩散层环境的方法提高药物溶解速率并最终提高体内生物利用度。

用于防止活性剂的游离酸转化和用于提高它从剂型中释放的配制技术通常破坏其他对片剂制造过程关键的性质如流动性和压实。性质如配制材料的流动性将影响事物如片剂重量的控制、剂量单位含量的均匀性和制剂能够被装入压缩用模具的容易性。压实是制备具有足够的抗张强度和硬度的片剂必需的另一关键性质。此外，常期望增加剂型中活性剂的量以获得在人中的足够功效而不增加丸剂大小和负载。

开发包含嘧啶二酮化合物的口服生物可利用剂型存在挑战，因为它们非常低的固有水溶性。尽管一些嘧啶二酮化合物的钾-或钠-盐具有快速溶解以在水性介质中形成过饱和状态，在溶解后在pH < 8(基于它们的pKa1 > 8.3)的生理学GI环境中形成不可溶游离酸形式是不可避免的。因此，盐快速转化为基本上具有非常慢的溶解的游离酸形式通常导致低的口服生物利用度。因此，亟需水溶性差的药物的改进制剂，和识别合适的功能赋形剂和开发嘧啶二酮化合物的高度生物可利用药物产品仍是一项挑战性工作。

发明概述

本公开涉及嘧啶二酮衍生物化合物的药物组合物，使用这类组合物的方法和增强这类化合物的生物利用度的方法。特别地，公开的药物组合物包含嘧啶二酮衍生物化合物，或其盐或水合物或溶剂化物，或其互变异构体或组合，和至少一种生物利用度增强剂。

在实施方案中，化合物为N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(化合物A)。

在实施方案中，化合物A的盐为钠盐。

在实施方案中，化合物A的钠盐为类型B结晶单钠盐。

在实施方案中，类型B单钠盐为一水合物。

在实施方案中，生物利用度增强剂为聚乙烯吡咯烷酮。

在实施方案中，生物利用度增强剂以约5%至约25%的量存在于药物组合物中，以药物组合物的重量计。

在实施方案中，生物利用度增强剂以约10%至约25%的量存在于药物组合物中，以药物组合物的重量计。