[发明专利]充气微泡

说明书

技术领域

本发明涉及新的充气微泡，其制备以及在诊断和治疗方法中的用途。

背景技术

造影剂的在近几年快速发展已经产生了许多不同的组合物和制剂，它们在人体或动物体的器官和组织中的造影增强成像中和在治疗性处理中是有用的。

一类造影剂，特别是用于超声造影成像的造影剂，包括分散在水性介质中的纳米和/或微米尺寸的气体泡悬浮液。该气体通常是被夹带或包封在稳定化薄膜层中，所述稳定薄膜层包括，例如，乳化剂，油类，增稠剂或糖类。这些稳定化的气泡(分散在适宜的生理溶液中)通常涉及本领域中的各种术语，典型地取决于用于其制备的稳定化材料；这些术语包括，例如，“微球”，“微泡”，“微胶囊”或“微球”，在此全部被称为“充气微泡”(或“微泡”)。

特别令人感兴趣的是充气微泡的水悬浮液，其中气体的气泡通过非常薄的包络(膜)而被限定于气/液界面，该包络(膜)涉及配置在气液界面上稳定化两亲性材料(通常为磷脂)。这些悬浮液通过粉末状的两亲性材料接触空气或其它气体而有利的制备，例如冷冻干燥制备的脂质体或冷冻干燥或喷雾干燥的脂质溶液，然后接触含水的载体，同时搅拌以产生可以随后给药的充气微泡的悬浮液，优选在其制备后不久给药。充气微泡的水性悬浮液及其制备的实施例已经被公开，例如，US 5,271,928，US 5,445,813，US 5,413,774，US 5,556,610，US 5,597,549，US 5,827,504，WO97/29783和WO2004/069284，其通过参考而全文引入到本文中。稳定化层可以包含，除了上述所提及的磷脂类，还有其它的两亲性材料，如脂肪酸。例如，(由Bracco Suisse S.A.制造的商业化的超声造影剂)包括作为成膜稳定层的磷脂和脂肪酸的混合物。

最近，已经注意到所谓的“分子成像”，其中，适于靶点的特定成分被用在进行器官或组织选择性造影增强成像的造影剂的制剂中。此外，造影剂制剂的治疗性应用，任选与分子成像相联合，也已经被描述。

充气微泡的制剂可以被适当地修饰，或用于提高诊断效果(例如，通过分子成像)和/或用于治疗目的，例如药物递送和/或超声介导的溶栓治疗。例如，微泡可以与治疗剂和/或与特定的成分相关联(例如通过包含在它们边界外膜之中)，其能够连接患者身体内确定的目标(称为“靶向配体”)。靶向配体的实例包括，例如，能够与在致病过程中由器官或组织表达的特异性受体结合的肽类，蛋白质，抗体，适体或碳水化合物，所述致病过程例如，血管生成，炎症或血栓形成。

本申请人现已发现，有可能通过在制剂的稳定层中包括饱和和不饱和脂肪酸的混合物，提高基于磷脂的充气微泡的某些特性。特别的是，已经观察到所述饱和/不饱和脂肪酸混合物的存在出人意料地增加了充气微泡的稳定性，相对于在形成稳定层的制剂中仅分别含有一种饱和或不饱和脂肪酸的相应微泡。

发明简述

因此，本发明的一个方面涉及在生理上可接受液体载体中的充气微泡的悬浮液，所述具有稳定化外膜的微泡含有磷脂、饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸，其中饱和和不饱和脂肪酸的摩尔比是从2.5∶1至1∶8。

优选饱和和不饱和脂肪酸的摩尔比是从1.5∶1至1∶7.5，更优选从1∶1至1∶6，甚至更优选从1∶1.5至1∶4，特别优选的是从1∶2至1∶3的摩尔比。

根据优选的实施方案，磷脂与饱和/不饱和脂肪酸混合物的摩尔比是从3∶7至4∶1，优选从2∶3至7∶3，和甚至更优选从2.5∶3至3∶2。

在一个优选实施方案中，在生物相容性气体存在下，包括上述量的磷脂和脂肪酸的制剂(优选以冻干形式)与生理上可接受的液体载体混合而获得所述悬浮液。

本发明的另一个方面涉及一种密封小瓶，其含有药物制剂和生物相容性气体，所述制剂包含如上述定义的磷脂、饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸。该制剂任选地还包含药学上可接受的添加剂和/或赋形剂。在一个优选实施方案中，所述制剂是在冷冻干燥(冻干)形式。

发明详述

本发明的制剂包含饱和和不饱和脂肪酸的混合物以及磷脂，其可以用于制造用于诊断成像和/或作为治疗剂的充气微泡。

本发明的制剂是特别有益于形成一个层，该层使在液体悬浮液中的气体的气泡稳定(稳定层)。该制剂可以包括额外的两亲性材料，以及通常是冷冻干燥(冻干)制剂的形式，优选包含冻干添加剂。本发明的充气微泡可以通过在生理上可接受的气体存在下，混合所述制剂与生理上可接受的液体载体而制备。