[发明专利]用作吲哚胺2,3-二氧化酶的抑制剂的化合物

说明书

背景技术

色氨酸(Trp)是一种蛋白质、烟酸和神经递质5-羟色胺(血清素)的生物合成所需的必需氨基酸。血红素-依赖性加氧酶吲哚胺2,3-双加氧酶(也称为INDO或IDO)负责将Trp肝外转化为N-甲酰基犬尿氨酸，这是Trp代谢的第一限速步骤。N-甲酰基犬尿氨酸是称为犬尿氨酸的多种生物活性分子的前体，所述犬尿氨酸具有免疫调节性质(Schwarcz等人,Nat Rev Neurosci.2012；13(7):465-77)。

IDO最初描述为哺乳动物抵抗寄生虫感染的防御机制的一部分。Trp耗竭可导致细胞内病原体比如弓形虫(Toxoplasma gondii)或沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)的生长停滞(MacKenzie等人,Curr Drug Metab.2007；8(3):237-44)。最近，很明显IDO是一种在免疫细胞调节中具有主要作用的诱导酶。降低Trp含量和增加犬尿氨酸池通过诱导和维持调节性T细胞引起效应物免疫细胞的抑制并促进适应性免疫抑制(Tregs；Munn,Front Biosci.2012；4:734-45)。

已经在许多与免疫系统活化有关的大量病症中观察到IDO增加Trp向犬尿氨酸的转化(turnover)，所述病症例如感染、恶性肿瘤、自身免疫疾病、创伤和AIDS(Johnson and Munn,Immunol Invest 2012；41(6-7):765-97)。这些适应症的其它研究表明诱导IDO导致T-细胞反应的抑制和提高耐受性。在癌症中，大量证据表明IDO上调起肿瘤细胞脱离免疫监视的机制的作用。IDO在实体瘤中广泛表达(Uyttenhove等人,Nat Med.2003；10:1269-74)并且已经在原发性和转移性癌细胞中观察到。IDO在肿瘤中由促炎细胞因子诱导，所述促炎细胞因子包括浸润淋巴细胞产生的I型和II型干扰素(Tnani and Bayard,Biochim Biophys Acta.1999；1451(1):59-72；Mellor and Munn,Nat Rev Immunol 2004；4(10):762-74；Munn,Front Biosci.2012；4:734-45)和TGF-β(Pallotta等人,Nat Immunol.2011；12(9):870-8)。一些致癌突变也可以导致KIT中IDO表达增加，例如肿瘤抑制剂Bin1的损失(Muller等人,Nat Med.2005；11(3):312-9)或活化突变(Balachandran等人,Nat Med.2011；17(9):1094-1100)。在一些肿瘤中，IDO表达与免疫无能有关(例如Ino等人,Clin Cancer Res.2008Apr 15；14(8):2310-7；Brandacher等人,Clin.Cancer Res.2006Feb 15；12(4):1144-51.)，并且最新报道表明人胃肠肿瘤中IDO表达的减少与效应物T细胞浸润肿瘤的增加是相伴的(Balachandran等人,Nat Med.2011；17(9):1094-1100)。

已经公开的大量临床前数据进一步证实了IDO在抗肿瘤免疫应答中的作用。例如，癌细胞中强制IDO诱导显示赋予生存优势(Uyttenhove等人,Nat Med.2003；10:1269-74).。其它体内研究表明IDO抑制剂通过降低犬尿氨酸含量引起肿瘤生长的淋巴细胞依赖性降低(Liu等人,Blood.2010；115(17):3520-30)。临床前研究还明确了IDO抑制剂与促进肿瘤抗原性的治疗剂如放射、化疗或疫苗组合协同起作用的范围(Koblish等人,Mol Cancer Ther.2010；9(2):489-98,Hou等人,Cancer Res.2007；67(2):792-801；Sharma等人,Blood.2009；113(24):6102-11)。