[发明专利]急性肾损伤

说明书

技术领域

本发明涉及一种预测和治疗急性肾损伤的方法。

背景技术

急性肾损伤(AKI)为心肺转流术(CPB)的常见的严重并发症。AKI是新的或恶化的肾功能不全，以肾小球滤过率(GFR)相对急剧减少为特征，通常伴随排尿量的减少(Mehta等人,2007,J Vasc Surg.46(5):1085；作者回复1085)。AKI最常发生于任何原因引起的短暂性低血压发作之后，但也可响应肾毒素或放射造影剂而发生。AKI的临床表现(clinical picture)可在5％-7％的全部住院患者中被发现，且在复杂手术的情况下可以更常见。根据定义，AKI发生于多达3％-40％的心肺转流术(CPB)之后的成人中。在经历作为心脏手术并发症的AKI的那些患者中，死亡几率从相对轻度病例的4倍增加至相对肾衰竭的大于15倍。在1％-5％的病例中需要肾替代疗法的严重AKI与高达70％的死亡率相关联。

CPB相关的AKI的发病机制是复杂且多因素的，且包括若干损伤途径：减少的肾血流量、脉动流的损失、体温过低、动脉粥样硬化栓塞和全身性发炎反应。这些损伤机制可能在不同时间以不同强度起作用且很可能起协同作用。在目前的临床实践中，通常通过使用各种AKI定义系统，例如RIFLE(风险期、损伤期、衰竭期、丧失期、终末期)或AKIN(急性肾损伤网络)(Bellomo 2005Intensive Care Med.33(3):409-13.电子版2006年12月13日；Bagshaw等人,200823(5):1569-74.电子版2008年2月15日)测定血清肌酐的增加来诊断急性肾损伤(AKI)。然而，由于若干原因，血清肌酐在肾功能急性变化期间是不可靠的指标。首先，血清肌酐浓度可能直至损失了约50％的肾功能时才变化。其次，血清肌酐直至达到稳态时才能准确反映肾功能，而达到稳态可耗时数日。最后，血清肌酐水平受若干非肾因素(例如年龄、性别、人种、血管内容积、肌肉代谢、药物和营养)影响。所有这些原因造成AKI诊断的显著延迟且在此时，显著肾损伤已发生，可能是部分或完全不可逆的(Bagshaw等人,2007,Curr Opin Crit Care.13(6):638-44.)。已基于术前风险因素提出用于预测严重AKI的各种临床演算法，产生肾脏替代理论(RRT)，但用于较低程度肾损伤的早期诊断的客观测试并不是广泛可用的。

需要评估生物标记物的临床效用，这些生物标记物可允许在血清肌酐升高之前可靠地早期预测在CPB期间和之后AKI的发生。鉴别这些生物标记物的能力将有助于在极早时间点对AKI患者的急性肾衰竭进行风险分层并预测其持续时间，并进而提出有效预防或治疗策略。

发明内容

当前，尚无在例如心肺转流术(CPB)的心脏手术之后迅速(0-48小时)诊断术后期间急性肾损伤(AKI)的方式。本发明不仅允许在例如CPB的心脏手术之后早期预测AKI，而且本发明的生物标记物首次可进一步用于对AKI的严重性等级进行分类，使得能够对经预测有发展AKI的风险者施用适当的治疗干预。

在一方面中，本发明包括一种评估在心脏手术之后对象中急性肾损伤(AKI)的损伤严重度的方法，其包含：

测量在心脏手术后24小时内自该对象获得的生物样品中的来自表1和/或表2的一或多种标记物；

基于来自表1的一或多种生物标记物的测量水平产生风险评分，其中若该风险评分超过预定截止值，则确定该对象有发展RIFLE I/F的风险；和

任选地，若该对象未确定为有发展RIFLE I/F的风险，则进一步基于选自表2的一或多种生物标记物的测量水平产生风险评分，其中若该风险评分超过预定截止值，则确定该对象有发展RIFLE R的风险，或若该风险评分低于该预定截止值，则确定该对象无发展AKI的风险。

在一个实施例中，测量来自表1的两种、三种、四种或四种以上生物标记物，以确定对象是否有发展RIFLE I/F的风险。在另一个实施例中，测量来自表2的两种或三种生物标记物以确定该对象是否有发展RIFLE R的风险。在另一实施例中，测量来自表1和表2的两种或两种以上的生物标记物，以确定该对象是否有发展RIFLE I/F或RIFLE R的风险或者无发展AKI的风险。

可用于确定对象是否有发展RIFLE I/F的风险的单一标记物和组合的实施例显示于表14中。可用于确定对象是否有发展RIFLE R的风险的组合的实施例显示于表15中。其他组合的实施例显示于表3中。