[发明专利]治疗肝脏疾病或病状的用途和方法

说明书

本申请涉及治疗肝脏疾病或病状的用途、方法和医药组合物。

戊烷脒被批准作为抗原虫剂用于肠胃外施用(静脉内和吸入)。肠胃外(静脉内)戊烷脒目前还研发用于肺癌、胰腺癌和结肠癌。

基于科学文献，众所公认戊烷脒由于其吸收不良而不适合口服施用(Sieve等，OPON,Vol.11,Vol.2(4月)1994:第85-87页；Masur H:N.Eng J.Med.327:1853-1860(1992)；Abdi等，Handbook of Drugs for tropical parasitic Infections ISBN0-7484-0168-7；第117-122页)。

然而，希望提供口服形式给患者。与口服形式相关的优势包括患者顺应性较高和易于施用。

一方面，提供靶向治疗一种或多种肝脏病状的方法，其包括向有此需要的人类患者口服施用治疗有效量的至少一种联脒类似物或其医药上可接受的盐的步骤；其中所述肝脏病状为肝癌、肝转移、高胆固醇、酒精性肝病、肝硬化、囊肿、脂肪肝病(NAFLD)、纤维变性、黄疸、原发性硬化性胆管炎(PSC)、血色沉着病、原发性胆汁性肝硬化或α-1抗胰蛋白酶缺乏。

一方面，提供治疗有效量的至少一种联脒类似物或其医药上可接受的盐用于靶向治疗有此需要的人类患者的一种或多种肝脏病状的口服用途；其中所述肝脏病状为肝癌、肝转移、高胆固醇、酒精性肝病、肝硬化、囊肿、脂肪肝病(NAFLD)、纤维变性、黄疸、原发性硬化性胆管炎(PSC)、血色沉着病、原发性胆汁性肝硬化或α-1抗胰蛋白酶缺乏。

图1表示在小鼠中戊烷脒的药物动力学(IV对PO)；

图2表示在PO施用后在肝脏、肾和肌肉组织中的戊烷脒水平；

图3表示在不同给药方案(仅IV相对于IV、接着PO)后戊烷脒小鼠肝脏浓度；

图4表示在不同给药方案(仅IV相对于IV、接着PO)后戊烷脒小鼠肌肉浓度；

图5表示在不同给药方案(仅IV相对于IV、接着PO)后戊烷脒小鼠肾浓度；

图6表示在不同给药方案(仅IV相对于IV、接着PO)后戊烷脒小鼠肺浓度；

图7表示根据给药方案在狗中戊烷脒的药物动力学；

图8表示在不同给药方案(IV两天相对于PO三天)后戊烷脒组织分布。

图9.在最后给药之后24小时的生物分布曲线(对于50μM的等效肝脏浓度标准化)：PENTAMIDINE(戊烷脒)PO施用相对于IV施用；

图10.在未注射的对照(Con)小鼠和仅注射PBS的(PBS)小鼠及GalN/LPS处理并用PBS或戊烷脒以25mg/kg和40mg/kg共同治疗的小鼠中的血清ALT(与PBS+GalN/LPS相比较，*P<0.006，**P<0.0005；n＝3-7)；

图11.小鼠的组织学改进。在不施用媒剂(PBS)的情况下小鼠的ALT水平(A)或在GalN/LPS损伤肝脏、接着用媒剂(PBS)治疗后小鼠的ALT水平(C)、在施用25mg/kg戊烷脒(B)或40mg/kg戊烷脒(D)后小鼠的ALT水平。

图12.TUNEL阳性细胞的数目通过戊烷脒显著减少。在对照小鼠和治疗过的小鼠的肝脏中每个高倍视野(HPF；200X)中TUNEL阳性细胞的数目(与PBS+GalN/LPS相比较，*P<0.0002；n＝6-7)；

图13.在用PBS、戊烷脒羟乙基磺酸盐40mg/kg或如指示的penta-HCl和penta-Tos 20mg/kg和40mg/kg预处理且随后施用GalN/LPS的小鼠中的血清ALT(与PBS+GalN/LPS相比较，*P<0.008；n＝3-5)；

图14.在小鼠中口服给药200mg/kg：羟乙基磺酸盐(◇)、盐酸盐(□)和甲苯磺酸盐(Δ)之后血液戊烷脒PK曲线；

图15.用媒剂或戊烷脒治疗的小鼠的体重(A)和肝脏重量(B)。在图15A和图15B中的虚线表示通过历史对照获得的平均值；

图16.用媒剂或戊烷脒治疗的肝脏的天狼猩红染色。

申请人已经发现口服联脒(例如，戊烷脒)(相对于常用的肠胃外施用)优先在肝脏中分布。

申请人已经发现口服联脒(例如，戊烷脒)(相对于常用的肠胃外施用)在治疗浓度下优先在肝脏中分布。