[发明专利]可用于治疗乳头瘤病毒的肼的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种特别描述于申请WO 2007/135106中可用于治疗乳头瘤病毒的化合物的新型合成方法。

背景技术

申请WO 2007/135106中描述的化合物具有如下结构：

其中：

‐A为任选被取代的芳基、环烷基、环烯基或杂环基，

‐B为任选被取代的芳基或杂环基，

‐R1和R2独立地为氢原子或多种取代基，

‐R3为酸官能团或该官能团的前药基团或生物电子等排体，

‐G₁为键或烃链，并且

‐G₂为基团，其中R为氢原子或多种取代基，W为O、S或NH且G为键或烃链。

用于合成申请WO 2007/135106中描述的化合物的方法使用如下结构的肼作为合成中间体：

所述肼本身由如下结构的胺制备：

由相应的胺的肼的制备如下进行：在NaNO₂存在下胺的亚硝化以获得相应的N–亚硝基化合物，然后所述N–亚硝基化合物被还原为肼。然而，由于亚硝基化合物使用的危险性，因此从工业角度看这样的合成途径是不合适的。并且，有关药物产品中可接受的亚硝基化合物的残留浓度的非常严格的标准使得需要考虑另一种合成途径。

因此，本发明人发现能够通过使用脲中间体(而不是N–亚硝基化合物)由相应的胺制备所需的肼。

发明内容

因此，本发明的主题为一种由式(II)的胺制备通式(I)的肼及其药学上可接受的盐的方法：

其中：

■G₁为键或包含1至4个碳原子的、任选地被一或二个烷基，优选相同的烷基取代的支链或直链的、饱和或不饱和的烃链，

■A为芳基，例如苯基，其任选被取代：

-在间位或对位被下列基团取代：

●卤素原子或氰基、烷氧基、卤代烷氧基、酰基氨基烷基或–XR基团，其中X为–O–、–S–、–SO–、–SO₂–或–CO–，且R为芳基烷基、环烷基或芳基，每个任选地被一或两个相同或不同的取代基，例如卤素原子、烷氧基或酰基取代，或

●环烷基、芳基或芳基烷基，每个任选地被一或两个相同或不同的取代基，例如酰基或烷氧基取代，

-和/或在邻位或间位被烷基取代，并且

■B为芳基，优选苯基，其在邻位被杂环，优选N-环烷基，例如哌啶-1-基取代，和任选在邻位'被烷基，例如甲基取代，

其中G₁、A和B如上所定义，

其特征在于所述方法使用式(III)的脲作为合成的中间体：

其中G₁、A和B如上所定义。

在本发明中，“药学上可接受的”是指其可以在药物组合物的生产中使用，且其通常是安全、无毒的且不是生物学上或其它方面不良的，且其对于兽用以及人类药用都是可接受的。

在本发明中化合物的“药学上可接受的盐”是指如本文定义的药学上可接受的，并具有其母体化合物所期望的药理活性的盐。这样的盐包括：

(1)水合物和溶剂化物，

(2)与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或与有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘甲酸，2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸、三氟乙酸等形成的酸加成盐；和

(3)当存在于母体化合物的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子(例如Na⁺、K⁺或Li⁺)、碱土金属离子(如Ca²⁺或Mg²⁺)或铝离子替换时形成的盐；或当存在于母体化合物的酸性质子与有机或无机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠和氢氧化钠。

在本发明的文本中，“不饱和”是指包含一个或多个不饱和键的基团。

在本发明的文本中，“不饱和键”是指双键或三键。

在本发明的文本中，“卤素”是指氟、溴、氯或碘原子。有利地，其为氟、溴或氯原子。