[发明专利]阴离子药理学活性物质的持续释放脂质预浓缩物和包含其的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及阴离子药理学活性物质的持续释放脂质预浓缩物，以及包含其的药物组合物。

背景技术

作为减少由多次剂量的药理学活性物质(这是在特定的时期内维持血流中所述物质的有效血浆浓度所必需的)或给药频率引起的副作用的有希望的剂型出现，已经透彻地研究了持续释放制剂。持续释放制剂是一种被设计成在特定时期内以有效的浓度释放单次剂量的药理学活性物质的药物递送系统(DDS)。

PLGA[聚(乳酸-共-乙醇酸)]是由美国食品和药物管理局(FDA)批准用于持续释放的当前使用的可生物降解材料的代表。PLGA是这样一种共聚物，其中乳酸或丙交酯和乙醇酸或乙交酯以不同的比率共聚合，并且在美国专利号5,480,656中记载了经由PLGA在体内在特定时期内降解成乳酸和乙醇酸而允许药理学活性物质的持续释放。然而，PLGA的酸性降解产物引起炎症，减少细胞生长(K.Athanasiou，G.G.Niederauer和C.M.Agrawal，Biomaterials(生物材料)，17，93(1996))。对于持续释放，必须注射其中包括药物的直径为10～100微米的PLGA固体颗粒。PLGA固体颗粒的注射伴有疼痛或炎症。。因此，需要新的持续释放制剂，所述持续释放制剂在改进的患者顺应性情况下供应有效血浆浓度的药理学活性物质达延长的时期。

之前，本发明人介绍了一种持续释放预浓缩物，其包含：a)至少一种液晶形成剂；b)至少一种磷脂；和c)至少一种液晶硬化剂，其在不存在水性流体时作为脂质液相存在并且在暴露于水性流体后形成液晶。

当向其施加中性或脂溶性药理学活性物质时，发现本发明人所介绍的预浓缩物以持续释放方式释放所述药理学活性物质，长时间维持有效的血浆浓度。然而，与中性或脂溶性药物相比，对于阴离子药物或净电荷为(-)的药物，所述预浓缩物表现出高的初始释放率，和短的维持有效血浆浓度的时间。

因此需要用于在没有初始突释的情况下的持续释放的方法，通过所述方法，阴离子药物可以在体内维持有效浓度达延长的时间。

最后，在本发明中，本发明人对持续释放制剂的深入透彻的研究带来这样的发现：包含a)至少一种液晶形成剂，b)至少一种磷脂，c)至少一种液晶硬化剂，和d)至少一种二价或多价金属盐的持续释放脂质预浓缩物，在不存在水性流体时作为脂质液相存在，并且在水性流体中形成液晶，具有高的体内安全性和生物降解性，并且当与e)至少一种阴离子药理学活性物质缔合时，所述预浓缩物可以在长时间节段内以有效浓度释放所述活性物质。

现在参考与本申请相关的现有技术。

国际专利公布号WO2005/117830记载了一种预制剂，其包含至少一种中性二酰脂质和/或至少一种生育酚，至少一种磷脂，和至少一种生物相容的、含氧的低粘性有机溶剂。国际专利公布号WO2006/075124公开了包含下述粘度混合物的预制剂：至少一种二酰基甘油、至少一种磷脂酰胆碱，至少一种含氧甘油有机溶剂，和至少一种生长抑素类似物。所有这些预制剂允许药理学活性物质在体内持续释放两周以上，但是，发现所用的有机溶剂引起一些药物活性的减少(H.Ljusberg-Wahre，F.S.Nielse，298，328-332(2005)；H.Sah，Y.Bahl，JournalofControlledRelease(可控释放杂志)106，51-61(2005))。与本发明的另一个区别是二价或多价金属盐不是必需成分。

美国专利号7,731,947公开了一种包含下述的组合物：包含干扰素、蔗糖、甲硫氨酸和柠檬酸盐缓冲液的颗粒制剂，和包含诸如苯甲酸苄酯的溶剂的混悬赋型剂(suspendingvehicle)。在一个实施例中，其描述了磷脂酰胆碱连同维生素E(生育酚)溶解在有机溶剂中并用于将颗粒制剂分散在其中。然而，该组合物不同于本发明的透明且可滤过的溶解制剂，因为该组合物用于分散固体颗粒并且不允许形成液晶。

美国专利号7,871,642公开了制备用于递送药理学活性物质的分散体的方法，所述方法包括将磷脂、聚氧乙烯助乳化剂、甘油三酯和乙醇的均匀混合物分散在水中，其中所述聚氧乙烯助乳化剂选自聚氧乙烯化的脱水山梨醇脂肪酸酯(聚山梨醇酯)或聚氧乙烯化的维生素E衍生物。然而，通过将亲水聚合物聚氧乙烯分别缀合到脱水山梨醇脂肪酸酯和维生素E上衍生的聚氧乙烯化的脱水山梨醇脂肪酸酯和聚氧乙烯化的维生素E衍生物在结构上完全不同于脱水山梨醇脂肪酸酯和维生素E。它们通常被用作利用聚氧乙烯的性质的亲水表面活性剂，其不同于本发明的成分。