[发明专利]用于肺部使用的高剂量左旋多巴胶囊

说明书

本发明提供含有可吸入粉末组合物的胶囊，其中所述组合物包含约75重量％或更多的左旋多巴、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和盐，其特征在于工作密度小于约100g/L。本发明还提供含有可吸入粉末组合物的胶囊，其中所述组合物包含约75重量％或更多的左旋多巴、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和盐，其特征在于工作密度小于约100g/L，其中所述胶囊的壳包含羟丙基甲基纤维素(HPMC)和二氧化钛。

相关申请

本申请要求2012年11月9日提交的美国临时申请号61/724,781、均于2013年9月30日提交的美国临时申请号61/884,319、美国临时申请号61/884,315、美国临时申请号61/884,436的权益。本申请是2012年11月16日提交的申请号13/679,245(现在是美国专利8,545,878)的部分继续申请和2013年7月18日提交的美国申请号13/945,160的部分继续申请。以上申请的全部教义均以引用方式并入本文。

发明背景

帕金森氏症是由中枢神经系统中的多巴胺神经元死亡引起的衰竭性疾病。帕金森氏症患者经历震颤、行动迟缓和行走困难等改变生活的症状。虽然没有治愈所述疾病或终止所述疾病发展的药物，但是有许多药物对症状有效。最常用的药物以及所有帕金森患者最终使用的药物是左旋多巴。左旋多巴(本文中还称为“左旋多巴”)目前以含或不含一种或两种其它药物的片剂提供。其它药物一般起防止左旋多巴在能够发挥作用之前被身体代谢的作用。许多患者最初对左旋多巴治疗响应良好，但是随着时间效果减弱。随着疾病发展，患者通常开始增加其左旋多巴的剂量。在摄取左旋多巴的早期，患者每天可能只摄取200mg左旋多巴，但是在稍后阶段，患者每天能够摄取600至1200mg左旋多巴。一旦剂量增加，患者就会有运动障碍倾向。运动障碍是由于左旋多巴过多造成的不自主运动。当患者左旋多巴浓度变低时，患者会经历僵冻发作(freezing episode)，其中患者的行动相当困难。一旦出现僵冻发作，患者可以摄取一片左旋多巴，但是他们必须等到左旋多巴被吸收才能解除僵冻发作。与僵冻问题并发的是帕金森患者胃动力差导致药物吸收缓慢。左旋多巴的可吸入配方可以帮助患者解决这些僵冻问题。因为左旋多巴是高剂量药物，所以制造可吸入左旋多巴产品的困难在于向患者递送足够的剂量。另一个困难是向帕金森患者递送吸入的药物。因为这些患者行动受损，所以他们需要快速和简单的过程来吸入左旋多巴。

除了以上递送左旋多巴的困难之外，通过肺部途径递送高剂量的任何药物都存在很多困难。含有药物的干燥粉末的密度可能大大不同。改变粉末密度可影响稳定性以及药物恰当地到达肺部的能力。然而，优化左旋多巴可吸入粉末的密度能够通过吸入向患者有效递送高剂量的左旋多巴。即使对于诸如左旋多巴等高剂量药物来说可以达到合适的密度，从胶囊有效排空粉末还是一个关键因素。如果胶囊的排空特性差，那么通过向胶囊中最佳装载粉末实现剂量增加就会被削减。

向帕金森患者递送高剂量左旋多巴同时还保持药物产品稳定并易于患者使用存在很多重大挑战。肺部粉末可以以无定形形式提供，因为化合物的无定形形式溶解更快并且很可能快速起效。虽然无定形粉末有快速起效的优势，但是无定形粉末难以制造并且难以在药物管理机构要求的长期储存条件下保持稳定。此外，由于静电电荷，在胶囊中充填大体积的无定形粉末可能是挑战性的。对于结晶粉末，增加相对湿度可以减少粉末的静电电荷并且允许更好的胶囊充填，但是增加相对湿度对于无定形粉末并不是可行的选择。无定形粉末在升高的相对湿度下倾向于从无定形向结晶转变。因此，鉴别出一种具有低静电电荷稳定的快速起效的无定形粉末存在很大困难。

发明概述