[发明专利]包含选择性孕酮受体调节剂的共微粉化产物

说明书

本发明涉及共微粉化产物，其包含活性成分和基于N‑乙烯基‑2‑吡咯烷酮的聚合物赋形剂，所述活性成分选自选择性孕酮受体调节剂、其代谢物和其混合物。本发明还涉及包含所述共微粉化产物的药物组合物及其治疗用途。

发明领域

本发明涉及选择性孕酮受体调节剂(SPRM)的新型盖伦(galenic)形式，更具体地涉及共微粉化产物，和含有所述盖伦形式的药物组合物。

发明背景

乙酸乌利司他(缩写为UPA)对应于17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮(IUPAC命名法则)并具有以下化学式：

它的合成尤其描述在专利EP 0 422 100中和专利申请EP 1 602 662中。

乙酸乌利司他是合成的选择性孕酮受体调节剂(SPRM)。由于它对孕酮受体的作用，乙酸乌利司他能够通过抑制或延迟排卵发挥避孕作用。临床研究显示，以30mg单剂量施用乙酸乌利司他，使得可以在无保护或保护差的性交之后120小时内给药时防止不希望的妊娠(Glasier等，柳叶刀(Lancet)。2010，375(9714)：555-62；Fine等，产科学与妇科学(Obstet Gynecol)。2010，115：257-63)。乙酸乌利司他因此已被授权为紧急避孕药并在欧洲以商品名市售。

现有技术中已经提出了乙酸乌利司他的其他治疗应用。最近的临床试验显示，乙酸乌利司他长期给药(以每天5mg或10mg)使得可以显著减少与子宫纤维瘤有关的症状并提供比参考疗法即乙酸亮丙瑞林的治疗益处更高的治疗益处(Donnez等.，新英格兰医学杂志(N Engl J Med)。2012；366(5)：421-32)。根据这些临床试验，欧洲药品管理局(EuropeanMedicines Agency)(EMEA)在2012年2月批准了专利药(5mg乙酸乌利司他)用于与子宫纤维瘤有关的症状的术前治疗。

目前市售的所述药物组合物包含微粉化形式的乙酸乌利司他。

专利药以无膜包衣的片剂形式提供，其包含5mg的微粉化乙酸乌利司他和以下赋形剂：微晶纤维素，甘露糖醇，交联羧甲基纤维素钠，滑石粉和硬脂酸镁。

就其本身而言，以无膜包衣片剂的形式提供，其包含30mg微粉化的乙酸乌利司他和以下赋形剂：乳糖一水合物，聚维酮K30，交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。

也在国际申请WO 2010/066749中描述了类似的药物组合物。

开发适合于选择性孕酮受体调节剂例如乙酸乌利司他的施用的新型盖伦形式在它们的治疗和避孕用途方面仍然是重大的挑战。

在这方面，当前对这样的新型药物制剂存在需要，所述新型药物制剂含有选择性孕酮受体调节剂例如乙酸乌利司他并具有适宜的释放性质和适宜的生物利用度。

发明内容

本发明的一个主题是共微粉化产物，所述共微粉化产物包含：

-活性成分，所述活性成分选自选择性孕酮受体调节剂、其代谢物和其混合物，和

-聚合物赋形剂，所述聚合物赋形剂选自基于N-乙烯基-2-吡咯烷酮的聚合物及其混合物。

在优选实施方式中，所述活性成分选自17α-乙酰氧基-11β-(4-N-甲基氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮、17α-乙酰氧基-11β-(4-氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮、乙酸乌利司他及其混合物。

在特定实施方式中，根据本发明的共微粉化产物具有一种或多种以下特性：

■“活性成分/聚合物赋形剂”重量比包括在0.1至10、优选0.5至4的范围内，