[发明专利]长寿/防衰老SIRT1蛋白的激活剂核纤层蛋白A

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年11月12日提交的美国临时申请顺序号61/725,252的权益，其通过引用以其整体结合到本文中。

发明背景

Sirtuin(沉默交配型信息调节2同源物(silentmatingtypeinformationregulation2homolog))，含有NAD⁺依赖性蛋白质脱乙酰酶和ADP核糖基转移酶活性的III类HDAC，调节各种代谢途径(Denu，2005；Donmez和Guarente，2010；Finkel等，2009；Haigis和Sinclair，2010)。

7种哺乳动物的sirtuin中，SIRT1(NAD依赖性脱乙酰酶sirtuin-1)是30年前鉴定的酿酒酵母(Saccharomycescerevesiae)Sir2(沉默信息调节因子2)的最接近的同源物(Klar等，1979)。SIRT1丢失引起缺陷型配子发生、心脏和视网膜异常、基因组不稳定、小体型和小鼠存活期缩短(Cheng等，2003；McBurney等，2003；Wang等，2008)；并破坏许多饮食限制的有益作用(Chen等，2005)。虽然在酿酒酵母、秀丽隐杆线虫(C.elegans)和果蝇属(Drosophila)中通过异位Sir2引起寿命延长仍有争议(Burnett等，2011；Lombard等，2011；Tissenbaum和Guarente，2001；Viswanathan和Guarente，2011；Viswanathan等，2005)，但是具有额外拷贝的SIRT1的转基因小鼠显示类似于饮食限制的表型，并且与健康寿命(healthspan)改善一致(Alcendor等，2007；Banks等，2008；Bordone等，2007；Herranz等，2010；Pfluger等，2008)。

SIRT1使包括KU70、Nbs1、p53、NF-κB、PPARγ、PGC-1α、FOXO和SUV39H1在内的各种蛋白质脱乙酰化，并调节基因组完整性、炎性反应、脂肪形成、线粒体生物发生和胁迫抗性(Lavu等，2008)。例如，SIRT1催化肿瘤抑制物蛋白p53的脱乙酰作用，因此通过抑制p53介导的细胞凋亡提高生存(Cheng等，2003)。SIRT1还与PPAR-γ和PGC-1α直接相互作用，由此调节代谢反应(Picard等，2004；Rodgers等，2005)。

另外，SIRT1使Foxo3a脱乙酰化以通过Foxo3a靶(例如MnSOD、过氧化氢酶和Gadd45α)提高胁迫抗性(Brunet等，2004)。SIRT1在胚胎干细胞(ESC)中高表达，但其表达在分化的细胞中通过被miRNA介导的过程而被降低(Saunders等，2010)。SIRT1是通过调节p53细胞分布和Nanog表达以保持ESC自我更新所必需的(Han等，2008)。在SIRT1^-/-和SIRT1^+/-小鼠中，ESC的造血分化有缺陷，且造血祖细胞的数目和功能下降(Lee等，2011)。当在5%氧下培养时，与野生型细胞相比，SIRT1^-/-和SIRT1^+/-造血祖细胞两者显示有缺陷的增殖(Mantel等，2008)。

SIRT1是物种间最保守的防衰老/促长寿蛋白之一。SIRT1脱乙酰酶活性的增加赋予模拟人代谢或变性疾病(例如肥胖症、糖尿病和阿尔茨海默病(Alzheimer’sDisease))的各种小鼠模型许多有益作用。因此，SIRT1激活性化合物可有益于患有各种代谢和衰老相关变性疾病的人类患者。另一方面，发现SIRT1蛋白在各种人类癌症中增量调节，并且抑制SIRT1活性可有助于消除癌干细胞(Li等，2012)。