[发明专利]水基辣椒素类物质制剂及其制备方法和应用

说明书

本申请要求享有2012年11月12日提交的美国临时申请61/725161的优先权，这项临时申请的所有内容通过引用而并入本文中。

技术领域

本发明涉及用于对局部区域施用辣椒素类的组合物。所述组合物能够有效治疗涉及疼痛(急性和慢性，轻缓至严重)的多种失调症，并且能够提供持久的疼痛缓解。本发明还涉及包括预处理的方法，此方法联合辣椒素类注射能够限制烧灼痛和刺痛。

背景技术

辣椒素是一种辣椒属植物果实中的辛辣物质，能够通过引起C神经元末端的局部退变而缓解疼痛；辣椒素类物质是唯一的已知通过该机制缓解疼痛的止痛剂。辣椒素的活性源自于其对被称为香草酸受体1(vanilloidreceptor1，VR1)的离子通道的结合和激活。在正常情况下，当VR1离子通道被激活时，其打开一小段时间，引起C神经元向大脑传输疼痛信号。当辣椒素结合并激活VR1时，其引起细胞内的使C神经元末端或C神经元终端退变的一系列事件，从而阻止神经元传输疼痛信号。

尽管辣椒素的止痛作用被认为起因于物质P的消耗，近来的证据表明伤害感受器纤维的“去功能化”过程是辣椒素的止痛作用的原因。(AnandP,BleyK.Topicalcapsaicinforpainmanagement:therapeuticpotentialandmechanismsofactionofthenewhigh-concentrationcapsaicin8％patch.BrJAnaesth.2011；107(4):490-502.)

辣椒素局部用油膏和乳膏能够减轻肌肉和关节的轻微疼痛。目前，辣椒素以局部应用的、未经灭菌的乳膏和贴剂的非处方形式销售，其中含有低剂量的辣椒素。辣椒素的浓度通常为0.025-0.075重量％。消费者通常局部施用所述非处方的外用制剂来缓解疼痛，当用于治疗病症如骨关节炎、带状疱疹(带状疱疹)、牛皮癣和糖尿病性神经病变时，获得的效果是多变的且经常不够好。辣椒素也可以用在大的粘性的绑带中，所述绑带可以施用于背部。

辣椒素局部制剂用于治疗涉及疼痛和瘙痒的多种皮肤病，如带状疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、瘙痒症、牛皮癣、丛集性头痛、乳腺切除术后疼痛综合征、鼻病、口腔黏膜炎、皮肤过敏症、逼尿肌反射亢进、腰痛/血尿综合征、颈部疼痛、截肢术后残端疼痛、反射交感性营养障碍、皮肤瘤、包括风湿性关节炎和骨关节炎的关节炎、术后疼痛、口腔疼痛以及由于损伤引起的疼痛，及其他。(MartinHautkappeetal.,ReviewoftheEffectivenessofcapsaicinforPainfulCutaneousDisordersandNeuralDysfunction,Clin.J.Pain,14:97-106,1998)

抗炎药能够减少组织部位的炎症和肿胀。其通过阻断特定的生理活性物质来发挥作用。这些物质如前列腺素、物质P和组胺，能够引发小动脉扩张，随后形成水肿或液体。软组织、肌肉和神经细胞变得过敏红肿和高度易激。抗炎药物能够抑制该炎症过程。然而，用抗炎药进行慢性疼痛的治疗是有限的。

用于全髋关节成形术后和全膝关节成形术后疼痛缓解的主要药物是阿片类药物。虽然所述药物是优秀的止痛剂，但因阿片类药物存在缺陷而限制其效果。替代的止痛剂被认为对由这些手术引起的疼痛过于温和。

美国专利US5962532公开了利用有效浓度的辣椒素或类似物治疗特定部位疼痛的方法和组合物。所述方法包括在将要施用辣椒素或类似物的部位施以麻醉，再将有效浓度的辣椒素施用于关节处。

美国专利US8158682涉及治疗或减弱患者疼痛的方法。特别地，此发明提供了用于减弱在接近开放伤口或手术切口的部位的疼痛的方法，其包括向伤口或切口逐滴滴入包含辣椒素类物质的药物组合物，使所述药物组合物停留一段预定时间，抽吸伤口或切口以除去所述药物组合物。该发明还提供了减弱接近关节的疼痛的方法，包括在关节内注射包含辣椒素类物质的药物组合物，使所述药物组合物停留一段预定时间，抽吸关节以除去所述药物组合物。在该发明的某些实施方案中，所述辣椒素类物质为辣椒素。

美国专利US8420600公开了缓解人或动物部位疼痛的组合物和方法，所述方法通过在人或动物体的离散位点施用能够在不诱发所述离散位点外部反应的情况下切断所述离散位点神经的有效剂量的辣椒素。

US2004/0161481公开了缓解有此需要的人或动物的部位疼痛的方法，包括通过注射或渗透施用辣椒素类物质药剂，以及联合施用有效剂量的NSAID以减少所述辣椒素类物质的不良发应。