[发明专利]LFA-1抑制剂制剂

说明书

本发明提供用于治疗干眼病的制剂、方法和试剂盒。特别是，本文描述了包含式1化合物的稳定的药物组合物，其用于多种用途，包括治疗干眼综合征。在一方面，本发明描述了改善式1化合物的组合物的稳定性的方法和成分。

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年12月19日提交的美国临时申请号61/739,609和2013年1月29日提交的美国临时申请61/758,147的优先权，将它们整体引入本文作为参考。

背景技术

眼泪向眼提供持久的润湿和润滑，其对于维持视力和舒适度是关键的。眼泪为水(用于润湿)、油(用于润滑)、粘液(用于均匀撒布)和抗体和特定蛋白质(用于抵抗感染)的组合。这些组分由位于眼周围的特殊的腺体分泌。当该眼泪体系中存在不平衡时，人会感觉眼干。

干眼综合征(dry eye syndrome)为常见的眼表面炎性疾病。患有干眼病的人可能感觉疼痛、光敏性、发痒、发红和视力模糊。干眼综合征有多种诱发因素，包括年龄、性别、环境、药物、外科手术，和全身疾病如糖尿病、甲状腺疾病、淋巴瘤、炎性疾病等。缺少恰当的诊断和治疗可导致进一步的并发症如感染、眼表面角质化、角膜溃疡和结膜鳞状化生。

以引用方式合并

本说明书提到的所有出版物和专利申请通过相同程度的引用方式并入本发明，引入程度如同特定且独立地指定各出版物或者专利申请以引用方式并入本文。

附图说明

本发明的新特征在随附权利要求书中具体列出。通过参考以下阐述示例性具体实施方式的详细说明和附图，将更好地理解本发明的特征与优点，所述具体实施方式利用了本发明的原理，其附图为：

图1显示在不同温度下，于5.0％眼科溶液中的式1化合物随时间的稳定性。

图2显示不同制剂中，式1化合物的稳定性。

图3显示在不同条件下，于3％眼科溶液中的式1化合物的稳定性。

图4显示不同浓度的式1化合物的稳定性，其显示为在40℃储存时式1化合物随时间的总降解百分比(％)。

图5显示不同浓度的式1化合物的稳定性，其显示为降解产物A和B在不同温度随时间的外观。

图6显示式1化合物的稳定性，其显示为在25℃和40℃储存时式1化合物随时间的降解百分比(％)。

图7显示在浓度为1％w/v和5％w/v时式1化合物随时间的降解曲线。

图8显示对于式1化合物溶液，鼓泡对总降解(％)的作用，其中在不同pH下用氮气鼓泡以去除氧气。

图9显示在氮气鼓泡的溶液中在不同pH的情况下pH随时间对式1化合物的稳定性的作用。

图10显示抗氧化剂和pH对式1化合物的稳定性的作用，其显示为随时间的总降解百分比(％)。

图11显示抗氧化剂对式1化合物的稳定性的作用，其显示为在不同抗氧化剂情况下在pH 6.5和40℃储存一个月后的总降解产物(％)。

图12显示对于氮气鼓泡的溶液，在不同pH的情况下，在不存在抗氧化剂组分的情况下在40℃储存一个月后，pH对式1化合物的稳定性的作用。

发明详述

定义

本发明使用的术语“共同给药”、“联合给药”及其语法上的等同物，包括向动物给药两种或更多种试剂从而使两种试剂和/或其代谢物同时存在于动物内。共同给药包括在单独的组合物中同时给药，在单独的组合物中在不同时间给药，或者在存在两种试剂的一种组合物中给药。