[发明专利]用于筛选的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2012年12月10日提交的美国临时申请No.61/735,516和于2013年3月15日提交的美国临时申请No.61/794,685的权益，这两个临时申请以全文引用的方式并入。

关于联邦政府赞助研究的陈述

本发明在美国政府的支持下根据美国国家卫生研究院的合同号R01CA135491、NIH ROI AI059543、AI094419以及AI097786进行。

发明背景

对药物发现作出的努力持续使用大量的技术和财政资源来鉴别和开发新的并且有用的药物。不幸地，发现新药仍旧有困难。举例来说，开发损害更少、更精确靶向的癌症疗法是为减轻患者的痛苦并且提高治疗成功率所必需的。但甚至在研究数十年之后，科学家仍努力鉴别具有医学和癌症靶向性质的恰当组合的治疗性化合物。

已研究和探求了多种类型的化合物用于不同治疗目的。举例来说，小化学分子和更大生物制品(例如抗体)已用于多血症的治疗性应用，并且取得了不同的成功。一些更小的肽例如借助于其天然功效也已显示可作为药物。

尽管有许多已发现的药物的实例，但仍需要新药发现平台、对具有例如改善的药理学性质的有用药物的进一步鉴别以及改进的用于制备和分析潜在药物候选物的方法。

发明概述

本发明涉及药物发现平台和方法。在一些方面，本发明涉及产生潜在药物候选物的文库(例如肽文库)的方法，所述潜在药物候选物的文库可以被筛选以鉴别具有所选药理学性质的潜在药物候选物的子文库(例如肽子文库)。在某些方面，本发明涉及鉴别药物候选物(例如肽)的方法，所述药物候选物可以是通过额外改变所鉴别的候选物的药理学性质用于进一步药物开发的先导化合物。本发明还包括制备潜在药物候选物的文库(例如肽文库)的方法。在各个方面，本公开涉及用于鉴别具有药理学性质的药物候选物的方法，所述方法包括，分析在向受试者施用多种药物候选物之后从受试者分离的样品；以及在所分离的样品中鉴别具有所述药理学性质的至少一种药物候选物。

在一些方面，本公开涉及用于鉴别具有药理学性质的药物候选物的方法，所述方法包括向受试者施用包含多种药物候选物的组合物；从受试者获得包含多种药物候选物中的至少一些的样品；以及分析样品以确定具有所述药理学性质的药物候选物中的至少一些的身份。

在一些方面，本公开涉及产生质量定义型药物候选物文库的方法，其中所述方法包括产生多种药物候选物，所述药物候选物中的至少一些各具有独特质量标签或消化片段质量标签，以及使用质谱法分析多种药物候选物以测量药物候选物中的至少一些的独特质量标签或消化片段质量标签。在某些实施方案中，所述方法包括产生包含多种药物候选物中的至少一些的质量定义型药物候选物文库，药物候选物文库是基于药理学性质而产生，其中质量定义型药物候选物文库中的药物候选物的身份可以用药物候选物中的每一种的独特质量标签或消化片段质量标签来确定。

在一些方面，本公开涉及用于鉴别具有药理学性质的药物候选物的文库的方法，其中所述方法包括分析在向受试者施用多种药物候选物之后从受试者分离的样品。在某些实施方案中，药物候选物的文库来自本文所提供的质量定义型药物候选物文库。在某些实施方案中，所述方法包括在分离的样品中鉴别具有所述药理学性质的至少一种药物候选物。

在一些方面，本公开涉及用于鉴别具有药理学性质的文库药物候选物的方法，其中所述方法包括向受试者施用多种文库药物候选物，其中文库药物候选物来自本文所提供的质量定义型药物候选物文库，从受试者获得包含多种文库药物候选物中的至少一些的样品；以及分析样品以确定具有所述药理学性质的多种文库药物候选物中的至少一些的身份。

在一些方面，本公开提供确定通过不同施用途径向受试者施用的打结肽(knotted-peptide)的分布曲线的方法，其中所述方法包括向受试者施用轻打结肽，轻打结肽通过第一递送途径施用并且与具有与轻打结肽相同的序列的重打结肽相比具有更低分子量；向受试者施用重打结肽，重打结肽通过不同于第一递送途径的第二递送途径施用；以及比较获自受试者的组织或流体样品的轻打结肽的量与重打结肽的量，从而确定受试者中分别基于第一和第二递送途径的轻打结肽和重打结肽的分布曲线。

在一些方面，本公开提供用于使受试者中的肿瘤显像的肽，所述肽包含含有具有至少三个D-氨基酸的氨基酸序列的氯毒素并且，并且所述肽具有被配置成结合于肿瘤的二级结构，其中所述肽进一步包含可检测标记。