[发明专利]氘取代的富马酸盐衍生物

说明书

背景技术

TECFIDERA^TM最近被美国食品和药物管理局批准用于治疗患有复发型多发性硬化症的对象。TECFIDERA^TM含有富马酸二甲酯(DMF)，其具有下述结构∶

第一个3期研究DEFINE(ClinicalTrials.gov标识NCT00420212)证实与安慰剂相比，在治疗两年之后，DMF显著地减少临床复发、残疾进展的累积及损害数量和体积。参见，例如GoldR,等人NEnglJMed2012；367:1098-107。这些发现得到第二个3期研究CONFIRM结果的支持，CONFIRM另外评价了作为活性参考治疗(评价者不知情)的皮下醋酸格拉默。参见，例如FoxRJ,等人NEnglJMed2012；367:1087-97。

临床前和临床数据表明富马酸二甲酯(DMF)对于神经炎、神经变性和毒性氧化应激具有有益作用。参见，例如LinkerR.A.,等人,Brain2011；134:678-92andScannevinR.H.,等人,JPharmacolExpTher2012,341:274-284。DMF及主要代谢产物富马酸单甲酯(MMF)的有益作用似乎至少部分是经由核因子(红细胞来源的2)-样2(Nrf2)抗氧化反应途径(一种重要的细胞防御)介导的。Nrf2广泛表达在大量组织中，并且在正常接触条件下，是以与Keap1蛋白的复合物形式螯合(sequestered)在细胞质中。然而，当细胞处于氧化应激下且过度负载活性氧或氮物种类(ROS或RNS)或亲电实体时，Nrf2快速移位到核，与小蛋白质Maf形成杂二聚体，然后结合抗氧化反应元件，导致一些抗氧化和解毒基因(包括NQO-1、HO-1和SRXN1)的转录增加。参见，例如Nguyen等人,AnnuRevPharmacolToxicol2003；43:233-260；McMahon等人,CancerRes2001；61:3299-3307。持续性氧化应激已经参与多种神经变性疾病的发病机制，所述神经变性疾病比如多发性硬化症(MS)、肌萎缩侧索硬化症(ALS)、阿尔茨海默病和帕金森病。关于综述，参见例如vanMuiswinkel等人,Curr.DrugTargetsCNS--Neurol.Disord,2005；4:267-281；BurtonN.C.等人,ComprehensiveToxicology,2010,59-69。

DMF在体内被快速吸收且转化成MMF。MMF的半衰期显示为约1小时(在大鼠中以100mg/Kg口服剂量下为0.9小时)。DMF和MMF均由普遍存在于胃肠道、血液和组织中的酯酶代谢。

DMF已经在DEFINE和CONFIRM研究中证实了可接受的安全性特性。然而，观察到耐受性问题比如面部潮红和胃肠事件。虽然这些事件的严重程度一般是轻度至中度，但是仍然需要减少这样的事件以进一步增强患者顺应性和改善患者的生活质量。这些轻度不良事件可以为由DMF或MMF和/或来源于它们的代谢物所诱导的脱靶事件的结果。例如，最新报道(Hanson等人,J.Clin.Invest.2010,120,2910-2919；Hanson等人,Pharmacol.Ther.2012,136,1-7.)表明MMF诱发的面部潮红应归于G蛋白偶联受体HCA2(羟基-羧酸受体2，GPR109A)的活化。

需要具有改善的药代动力学特性的DMF类似物。

发明简述

提供式(I)的化合物∶

或其可药用盐，其中

R¹和R²各自独立地为氢、氘、氘化甲基、氘化乙基、C_1-6脂肪基、苯基、3-7元饱和的或部分不饱和的单环碳环、具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-7元饱和的或部分不饱和的单环杂环环或具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5-6元杂芳基环，和

R³和R⁴各自独立地为氢或氘，条件是式(I)的化合物含有至少一个氘原子且R¹和R²不同时为氢。

还提供一种活化Nrf2途径的方法，包括使细胞接触足量的本文所述式(I)的化合物。

还提供一种治疗、预防或改善疾病(例如，神经变性疾病)的方法，包括向需要治疗该疾病的对象给药有效量的本文所述式(I)的化合物。