[发明专利]IL-1β抑制剂组合物及其应用

说明书

本发明描述了可用于治疗或预防与人IL‑1β的活性的调节有关的疾病的治疗组合物。在某些方面，所公开的本发明基于能够结合至人IL‑1β并削弱其功能的异源二聚体蛋白组装的设计。该异源二聚体蛋白组装包含人IL1‑R1和人IL‑1RAcP的细胞外部分或者它们的功能片段。分别地，IL1‑R1部分和IL‑1RAcP部分融合至人Ig Gamma‑1的Fc片段的不同突变体。异源二聚体蛋白质组装中的两个不同的Fc突变体被设计为利于在两个Fc突变体之间形成异源二聚体，而不是同源组装。本发明还提供了用于哺乳动物细胞中的多肽的过量产生的DNA表达载体和表达系统。

技术领域

总体上，本发明涉及生物制药领域以及它们在与炎性疾病(例如类风湿性关节炎、克罗恩病等)、糖尿病、心血管疾病和痛风相关的情况中的应用。更具体地，本发明涉及一种能够抑制IL-1β细胞因子的异源二聚体IL-1Rl/IL-1RAcP-衍生的组合物。

背景技术

细胞因子的白细胞介素-1(IL-1)家族包含由人和小鼠中的11个不同基因编码的11种蛋白质(IL-1F1至IL-1F11)。IL-1-型细胞因子是天然免疫反应的主要介体，并且由白细胞介素-1受体拮抗剂(IL-1RA)引起的组成成分IL-1或IL-1β的阻断证明了IL-1在一些人类自身炎症性疾病中的重要的作用。IL-1或IL-1β在多种不同的细胞类型中快速增加了数百个基因的信使RNA表达。IL-1和IL-1β的有效促炎活性被限制在三个主要水平上：(i)合成和释放，(ii)膜受体和(iii)细胞内信号传导。该途径概括了IL-1或IL-1β的细胞外和细胞内的信号传导，包括放大或终止IL-1响应的正反馈和负反馈机制。响应于配体结合受体，组合的磷酸化和泛素化事件的复杂的序列导致激活了核因子kappa-B的信号传导，以及通过转录和转录后机制、合作地诱导标准IL-1靶基因(例如IL-6、IL-8、MCP-1、COX-2、IB、IL-1、IL-1β、MKP-1)的表达的JNK和p38促分裂原活化蛋白激酶途径。值得注意的是，参加针对IL-1的细胞响应的大部分细胞内成分也将响应介导至其他细胞因子(IL-18和IL-33)、Toll样受体(TLRs)和许多形式的细胞毒性压力(参见Weber A等人，Sci Signal杂志，2010年1月19日；3(105)，其全部教导以参考引用的方式结合于此)。

IL-1和IL-1β独立地结合被泛表达的类型I的IL-1受体(IL-1R1)。第三特定配体，IL-1受体拮抗剂(IL-1RA)，结合具有类似特异性和亲和力的IL-1RI而不激活受体和触发下游信号传导。IL-1受体辅助蛋白(IL-1RAcP)充当IL-1/IL-1RI复合物的信号传导所必需的辅助受体，并且该辅助受体也是由其他IL-1族成员——特别是IL-18和IL-33——激活IL-1R1所必需的。类型II的IL-1受体(IL-1R2)结合IL-1和IL-1β，但缺少有能力进行信号传导的细胞溶质部分，由此充当诱饵受体。IL-1RA、质膜锚定的IL-1R2和自然出现的每个细胞外IL-1受体链(称为sIL-1RI、sIL-1RII和sIL-1RAcP，其中“s”表示可溶性)的“分水岭(shed)”区域提供细胞外间隙中的IL-1信号传导的可诱导的负调控因子，由增加的转录和控制的释放的结合来控制的负调控因子的丰度能够限制或终止IL-1效果。