[发明专利]磺达肝素钠的生产工艺

说明书

相关申请的交叉引用

不适用

发明背景

磺达肝素钠(Fondaparinuxsodium，CAS114870-03-0)是寡糖/肝素的一员，由Choay,S.A.(参见US4,818,816)研发，其化学名称为氧-[2-脱氧-6-氧-磺酸基-2-(磺胺基)-α-D-吡喃葡萄糖基]-(1--4)-氧-(β-D-吡喃葡萄糖醛酸)-(1--4)-氧-[2-脱氧-3,6-二-氧-磺酸基-2-(磺胺基)-α-D-吡喃葡萄糖]-(1--4)-氧-(2-氧-磺酸基-α-L-吡喃艾杜糖醛酸)-(1--4)-氧-[2-脱氧-1-氧-甲基-6-氧-磺酸基-2-(磺胺基)-α-D-吡喃葡萄糖苷]十钠盐。该化合物是合成的伍糖因子Xa抑制剂，显示为一种抗凝血药物，用于预防已进行整形外科手术病人的深静脉血栓形成，也可用于治疗深静脉血栓和肺栓塞。该化合物于2001年由美国食品和药物管理局批准，以Arixtra^TM商品名上市，以皮下给药方式施用。

美国专利4,818,816中公开的磺达肝素钠的制备过程不适合大规模生产，因为该过程需要超过60步，才能得到低产率的最终产物。

美国专利8,288,515中采用保护和脱保护步骤制备磺达肝素钠。然而，脱保护步骤导致了低产率并且消耗了额外的反应时间。

美国专利2011/0306757公开了另一种过程，但是叠氮化物的额外还原步骤需要进一步的纯化，最终的N-磺化步骤仍然导致了低产率(68％)。

美国专利2012/0116066描述了磺达肝素钠及其中间体的制备。然而，一些中间体例如EMod3的制备需要柱提纯。此外，C单体和D单体之间偶联中的低α/β比以及大量的费时过程并不是最理想的。

综上所述，仍需要研发高产量/纯度的简易工艺用于工业制备磺达肝素钠。

发明简要描述

本发明提供了一种经济的工艺来制备磺达肝素钠。

一方面，本发明提供一种制备磺达肝素钠的新工艺，包括：将式ABC5化合物与式DE4化合物反应，制得式ABCDE1化合物

然后，将式ABCDE1化合物转化为磺达肝素钠，

其中，R选自下组：烷基、苯基、苄基、取代的烷基、取代的苯基和取代的苄基；R¹为乙酰基或苄基；且R²为叠氮化物或NHCbz。ABCDE1到磺达肝素钠的转化在下面本发明的详细描述中阐述。

在本文所述的方法中，首先通过供体三糖ABC4与受体二糖DE4制备ABCDE1，其经柱层析提纯后收率为24％：

经发现，三氯乙酰亚胺酯供体ABC4与水迅速反应，从而导致产率下降。尽管硫醇-供体(ABC5)活性较低，但可以避免与水的迅速反应，从而使得反应产率更高。出乎意料的是，从ABC5(尤其是从下示的苯硫基(phenylsulfanyl)中间体ABC5a)制得的ABCDE1不经柱层析分离，产率增至65％

第二方面，本发明提供了一种制备式ABC5化合物的方法，包括：在促进剂存在下，将式ABC4化合物转化为式ABC5化合物：

其中，R选自下组：烷基、苯基、苄基、取代烷基、取代苯基和取代苄基。

所述促进剂选自下组：三烷基硅烷、三氟甲磺酸酯以及三烷基硅烷和三氟甲磺酸酯的混合物。在一些实施例中，所述促进剂选自下组：三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯(TBSOTf)、三氟甲磺酸三甲基硅酯(TMSOTf)、三氟甲烷磺酸三乙基硅酯(TESOTf)、及其组合。

第三方面，本发明提供了一种制备ABC4的方法，包括：

a)在有机溶剂中，促进剂存在下，将式A5化合物与式BC8化合物反应，制得式ABC1化合物：

和

b)将式ABC1化合物转化为式ABC4化合物

优选地，步骤a)中使用的有机溶剂选自下组：二乙醚、甲基叔丁基醚(MTBE)、异丙醚(IPE)、二甘醇二甲醚、甲苯、二甲苯、及其组合。优选地，所述组合为甲苯/MTBE。更优选地，甲苯/MTBE之比为0-30％。最优选地，甲苯/MTBE之比为15-25％，还更优选地为约20％。