[发明专利]恩替卡韦微球及包含其的非口服给药用药学组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种恩替卡韦微球及包含其的注射剂组合物。本发明的 目的在于，将一直只以口服的方式使用的恩替卡韦制备成生物降解性生 物相容性高分子微球，从而提供为缓释性非口服给药用药学组合物。

背景技术

恩替卡韦(Entecavir)是下述结构式的鸟苷核苷类似物，其被用作慢 性乙型肝炎病毒感染的治疗剂。

作为慢性乙型肝炎病毒感染治疗剂的恩替卡韦是每天都需要服用且 需要服用一生的药物。口服给药时的生物体利用率虽然接近100％，但是 因进餐而使吸收率降低，因此需要进餐2个小时前口服给药，因此存在 不便之处。

就目前已上市的恩替卡韦口服制剂的处方模式而言，通常以以下方 式开处方。在初期1～2年，以1～33个月为单位开处方，待HBV稳定以 后，以6个月为单位开处方。对于以这种方式进行治疗的初患者，能够 达到以下治疗效果。给药一年后，约70％的患者没有被检出(undetectab le)HBV；3年以后，90％的患者没有被检出HBV。如此地，治疗HBV 感染需要长期服用恩替卡韦制剂，而存在需要每天口服给药所带来的服 药依从性降低的缺点，因此有必要开发出一种缓释性制剂。然而，目前 为止，还没有关于恩替卡韦缓释型微球的开发示例。

另外，缓释性注射剂型(以下称为贮库型‘Depot’)是指能够实现以下效 果而制剂化的注射剂型，所述效果为在向皮下或肌肉进行注射时，药物 在体内维持生物学活性，同时还能均匀地释放。在这种贮库型剂型中， 作为高分子载体而被开发使用的脂肪族聚酯因其生物相容性已被认定而 受到美国食品医药局(FDA)的承认，并以药物传递用载体或手术用缝 合丝等的用途被广泛使用。脂肪族聚酯的具体例包含聚-L-乳酸、聚乙醇 酸、聚-D-乳酸-乙醇酸、聚-L-乳酸-乙醇酸、聚-D，L-乳酸-乙醇酸(以下 称为‘PLGA’)、聚-己酸内酯、聚-戊内酯、聚-羟基丁酸酯及聚-羟基戊酸 酯等[Peppas，L.B.，Int.J.Pharm.，116，1-9，1995]。

这种贮库型剂型的制备方法通常已知有相分离法(phaseseparatio n)、喷雾干燥法(spraydrying)、溶剂提取法(solventextraction)、 溶剂蒸发法(solventevaporation)等。

美国专利第4673595号中公开了使用相分离法来制备贮库型剂型， 这种情况下，存在以下缺点。即，除了使用二氯甲烷溶剂之外，还需要 一起使用硅油、庚烯及乙醇等，并且需要去除使用的全部有机溶剂而工 序复杂。

韩国专利第0566573号中公开了使用喷雾干燥法，在这种情况下,存 在以下缺点，即，在60℃以上的高温中进行喷雾及干燥，从而损害所使 用的活性成分，甚至还会损害药物传递用载体，而在低温度下进行喷雾 时，不能去除所使用的有机溶剂。另外，韩国专利第0537713号中公开 了使用喷雾干燥法来将活性成分包封在胆固醇中的方法，但是，因与所 使用的胆固醇的限定的分子量种类及活性成分的相互作用而难以期待多 种释放时间的延迟效果，在使用方面有限。

美国专利第5366734号中公开了在生物降解性高分子中混合药物的 植入形态的缓释型药物释放制剂，但是，因植入物自身的大小而使得注 射器的注射针变大，因此存在降低患者的服药依从性的缺点。

韩国专利第0432677号中公开了使用溶剂提取法来使活性成分缓慢 释放的方法，但是，存在以下缺点，即，由于所使用的溶剂的沸点非常 高，因此提取并清洗溶剂所需的时间较长，从而不仅会提高制备费用， 而且由于长时间进行提取也无法完全去除溶剂，因此残留溶剂会导致产 品稳定性的降低。

韩国公开专利第2002-0011975号中公开了使用溶剂提取法来制备微 球的方法，但是，这种方法也存在以下缺点，即，由于使用的溶剂的沸 点高，因此，即使进行了提取，清洗后的微球内也存在大量的溶剂。

美国专利第4652441号中公开了形成含有活性成分的三相乳液后， 通过水中干燥法来将活性成分包封在高分子内而制备微球的方法。但是， 在这种情况下，由于水溶性活性成分的原因，药物会暴露在外部水相而 降低包封率，因此，难以获取具有高含量的药剂的微球。