[发明专利]洗脱基体及其用途

说明书

背景技术

对于患有自身免疫失调如I型糖尿病(T1DM)的个体而言移植是一种潜在的治疗途 径，但是它的效用受到移植细胞的急性和慢性的免疫排斥的限制(N.Papetaet al.Transplantation83,174(Jan27,2007)；A.M.Shapiroetal.TheNewEngland journalofmedicine355,1318(Sep28,2006)；J.S.Kaddisetal.JAMA301,1580(Apr 15,2009)；R.P.Robertson.TheNewEnglandjournalofmedicine350,694(Feb12, 2004)；R.B.Jalilietal.Diabetes59,2219(Sep,2010)；以及V.Vaithilingam,The reviewofdiabeticstudies:7,62(Spring,2010))。目前通过持续的系统免疫抑制(一种 还没有显示出显著的长期有效性，同时使受体处于增加感染和癌症的风险的方法)控制免 疫排斥(A.G.Mallett,G.S.Korbutt.Tissueengineering.PartA15,1301(Jun,2009)； N.Sakataetal.Worldjournalofgastrointestinalpathophysiology3,19(Feb15, 2012)；M.C.Poznanskyetal.TheJournalofclinicalinvestigation109,1101(Apr, 2002)；以及M.C.Poznanskyetal.Naturemedicine6,543(May,2000))。可以通过诱导局 部解剖部位特异性免疫调节克服对系统免疫抑制的需要的替代疗法将是期望的。

发明内容

CXCL12多肽可以抵制效应T细胞同时将免疫抑制的调节T细胞补充至解剖部位。现 在已经确定，CXCL12能够以部位特异性的方式克服移植基体的急性和慢性免疫破坏，不再 需要并行系统免疫抑制。

在一方面，在本文中所提供的涉及组合物，该组合物包含封装在CXCL12多肽洗脱 基体(elutingmatrix)中的至少一种细胞。

在一些实施方式中，CXCL12多肽洗脱基体可以表征为以足以抵制效应T细胞的速 率释放CXCL12多肽。例如，在一些实施方式中，CXCL12多肽洗脱基体可以表征为以至少约 1.0ng/mL/hr的速率释放CXCL12多肽。在一些实施方式中，可以以至少约1.5ng/mL/hr、至少 约2ng/mL/hr、至少约2.5ng/mL/hr、至少约3ng/mL/hr、至少约4ng/mL/hr、至少约5ng/mL/hr 或更高的速率从CXCL12多肽洗脱基体中释放CXCL12多肽。在一些实施方式中，可以以约 1.0ng/mL/hr至约3ng/mL/hr的速率释放CXCL12多肽。在一些实施方式中，可以以约1.75ng/ mL/hr的速率释放CXCL12多肽。仅通过举例的方式，在本文中所描述的组合物可以表征为在 体外在博伊登室(boydenchamber)中抵制效应T细胞的能力。

CXCL12多肽可以以任何浓度存在于洗脱基体中。在一些实施方式中，可以优化 CXCL12多肽的浓度，例如，用于来自洗脱基体的CXCL12多肽的期望释放速率和/或它的释放 期。在一些实施方式中，CXCL12多肽可以以约100ng/mL的浓度存在于基体中。在一些实施方 式中，CXCL12多肽可以以约100ng/mL至约1μg/mL的浓度存在于基体中。在一些实施方式中， 在洗脱基体内的CXCL12多肽的浓度可以以约100ng/mL至约1μg/mL的浓度保持约3个月至约 2年。在一些实施方式中，在受试者中移植该组合物之后，在洗脱基体内的CXCL12多肽的浓 度可以以约100ng/mL至约1μg/mL的浓度保持约3个月至约2年。在一些实施方式中，在基体 内所保持的CXCL12多肽的浓度可以以约100-200ng/mL。

为了形成CXCL12多肽洗脱基体，可以将CXCL12多肽预加载至洗脱基体中或者在洗 脱基体中原位生产。例如，在一些实施方式中，可以通过分泌CXCL12多肽的细胞或者设计为 分泌CXCL12多肽的细胞提供在CXCL12多肽洗脱基体内的CXCL12多肽。在一个实施方式中， 可以通过基体内的胰岛细胞提供基体内的CXCL12多肽。